31岁女性，肝硬化4年，找不到病因。4年前同时诊断出的疾病还有脾脏肿大、脾功能亢进。为明确病因，再次来医院就诊。入院检查，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均为阴性。该患者既然不是常见的肝炎引起的肝硬化，究竟患有什么罕见病呢？

患者，女，31岁，汉族人。主诉:肝硬化脾切除术后4年、食管静脉套扎术后1年。

入院情况:患者于4年前检出肝硬化，病因未明，当时因脾脏肿大、脾功能亢进明显，在我院行脾切除术，术后病情有所缓解。1年前因食管静脉曲张明显，为预防出血，在我院行食管静脉套扎治疗，期间曾采血送第四军医大学西京医院查自身免疫肝炎抗体，抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体抗体M2(AMA-M2)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体1型(LKM-1)、抗核抗体(ANA)均阴性，病情好转后出院。

4年来肝硬化病因一直未明，为求进一步诊治就诊于我院。患者自发病以来感乏力、纳差，无腹痛、腹胀，皮肤瘙痒不明显，睡眠尚可，大小便基本正常。体重无明显变化。患者既往体健，否认伤寒、结核等传染病史，无急性传染病史，预防接种史不详，否认外伤史，有输血史。否认中毒史，无药物过敏史。

个人史：生于本地，未到过疫区，无烟酒嗜好。

婚育史: 23岁结婚，无生育史。其配偶身体健康。

家族史:不详。

入院查体: T 36.6℃，P 72次/分，R 18次/分，BP 90/60mmHg，神志清楚，肝病面容，双眼巩膜轻度黄染，全身皮肤无出血点及瘀斑，蜘蛛痣(+)、肝掌(+)。全身浅表淋巴结未触及。甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。HR 72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦、对称，无局限性隆起，腹壁可见一条长约12cm手术瘢痕及一条曲张静脉。未见胃肠蠕动波。触诊腹部柔软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张，腹部未触及肿块。肝脏肋下未触及，肝区叩击痛(+)，脾脏已切除。移动性浊音(－)，波动感(－)。听诊肠鸣音正常。双下肢无水肿、静脉曲张及色素沉着。入院检查: TBIL 37.2μmol/L，DBIL 17.5μmol/L，IBIL 19.7μmol/L，ALT 102U/L，AST 160U/L，ALP 607U/L，GGT 254U/L，ChE 2141U/L，TP 73.5g/L，Alb 29.8g/L，Glo 43.7g/L，BS4.52mmol/L。TBA 22.4μmol/L。HBsAg(－)。血常规: WBC 6.6×109/L，RBC 4.37×1012/L，Hb 128g/L，PLT 98×109/L。甲、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均阴性，抗HIV、RPR阴性。肾功能、电解质均正常;尿、便常规未见异常;腹部彩超:①肝硬化脾切除术后副脾形成、少量腹水。②继发性胆囊改变。

初步诊断:①肝硬化失代偿(病原学待定);②脾切除术后;③食管静脉曲张套扎术后;④自身免疫性肝病待诊?

本病例特点:①31岁、女性。②入院肝功能检查: TBIL 37.2μmol/L，DBIL 17.5μmol/L，IBIL 19.7μmol/L，ALT 102U/L，AST 160U/L，ALP 607U/L，GGT 254U/L。ALP升高明显。③患者感乏力、纳差，曾有过皮肤瘙痒，但表现不明显。④已行脾切除术、食管静脉套扎术治疗。⑤彩超提示肝硬化有少量腹水。⑥甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均为阴性。目前肝硬化的诊断已经明确，但引起肝硬化的原因是什么?此患者年龄并不大，病因值得我们思考。

鉴别诊断:引起肝硬化的原因有多种:①病毒性肝炎后肝硬化，为我国的常见病和多发病;②酒精性肝硬化，西方多见，但近几年来，随着经济的发展，我国的发病率也逐年增高;③寄生虫性肝硬化，南方可见;④中毒性肝硬化，见于接触化学毒物如磷、砷、苯或药物如四环素等;⑤胆汁性肝硬化，见于肝内外胆管阻塞、胆汁淤积;⑥淤血性肝硬化，如心功能衰竭;⑦营养不良性肝硬化，随着人们生活水平的提高，现在较少见;⑧代谢性肝硬化如肝豆状核变性(Wilson病)，青少年多见;⑨先天梅毒性肝硬化;⑩原因不明性肝硬化等。

就此病例而言，我们可以逐一分析:①病毒性肝炎，此患者虽然肝功能明显异常，但检验甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均为阴性，故病毒引起的肝炎后肝硬化可以排除。②患者无饮酒史，可排除酒精性肝硬化。③寄生虫性肝硬化在我国南方可见，此患者没有南方居住史，可排除。④患者没有毒物接触史，故中毒性肝硬化可排除。⑤布-加综合征，多由于肝静脉或下腔静脉回流受阻，表现为肝大、胸腹壁静脉曲张、腹水、下肢水肿、皮肤色素沉着等，此患者无肝大、下肢静脉曲张及色素沉着，彩超无下腔静脉及肝静脉阻塞征象，故可排除布-加综合征。⑥肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍引起的全身性疾病，多见于青少年，临床主要有肝脏损害、锥体外系与角膜色素环的表现，血清铜及铜蓝蛋白的检测对于本病的诊断具有重要的意义。此患者已行脾切除术、食管套扎术，如为肝豆状核变性，患者为中年人，应有锥体外系症状，应检查眼部是否有K-F环，进一步查血清铜及铜蓝蛋白，以排除肝豆状核变性。⑦另外如淤血性肝硬化、营养不良性肝硬化、先天梅毒性肝硬化与临床症状不符，也可以排除。⑧自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)，前两种疾病以女性发病较多。原发性硬化性胆管炎以男性发病多见，且常伴有溃疡性结肠炎。此患者的临床症状如乏力、纳差，以及肝功能指标中转氨酶轻度升高，ALP、GGT升高明显，表现为微细胆管酶增高明显，均较支持PBC的诊断，但患者一年前曾查自身免疫肝炎抗体，AMA、ANA、AMA-M2、SMA均阴性，不支持PBC的诊断。自身免疫性肝病分为三种，以细胞炎症为主的AIH，以肝内小胆管病变为主的PBC，以肝内外大中胆管病变为主的PSC。其中PBC是一种可能与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，主要发生于中老年女性，是进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终发展为肝硬化，主要病变是大量小胆管的炎症破坏、增生以及肉芽肿的形成，最终形成肝硬化。AMA是PBC的血清学标志，其中AMA-M2对于PBC有高度的敏感性和特异性，为本病最突出的免疫学异常指标，也是最重要的诊断手段，对PBC的诊断具有重要的诊断价值。因此对于长期淤胆性黄疸患者，尤其是女性患者，在排除肝外梗阻原因后，应及早进行AMA检测。PBC有以下几个特点: a.80%～90%的患者为中年以上女性，发病较隐匿，没有特异性症状，突出表现为皮肤瘙痒或乏力。b.肝脾大，黄色瘤。c.肝功能指标中转氨酶轻度升高，且常以ALP、GGT升高为主。d.高胆固醇血症。e.伴有自身免疫疾病的表现，如类风湿关节炎、皮肌炎、干燥综合征等。f.脂溶性维生素缺乏。g.最具特征的是血液中AMA阳性。h.对于PBC晚期发生肝功能失代偿者，原位肝移植是唯一有效的治疗方法。根据患者的临床表现以及检验结果，目前重点考虑PBC，虽然曾查过一次自身抗体检测均为阴性，但上次检查中不含抗Ro-52、抗3E(BPO)、抗sp100、抗PML、抗gp210这些项目，再复查一次自身免疫肝炎抗体，同时肝活检检查。于2009年3月4日，采血送第四军医大学西京医院进行自身免疫肝炎抗体检查;为了进一步明确肝硬化的原因，于2009年3月5日下午14: 40在彩超引导下行肝脏穿刺术，手术过程顺利，取肝脏组织2条，长2cm，用10%福尔马林溶液固定，送中日友好医院病理科做病理检查。3月16日西京医院自身免疫抗体组合结果回报:抗核抗体(1∶40):弱阳性;抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、抗线粒体抗体M2、抗肝肾微粒体、抗肝肾微粒体Ⅰ型、抗肝抗原、抗肝溶质抗体Ⅰ型、抗Ro-52、抗sp100、抗3E(BPO)、抗PML、抗gp210、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原均为阴性。3月18日北京中日友好医院病理结果回报:肝内胆管缺乏综合征，肝纤维化，Ⅲ期。原发性胆汁性肝硬化在临床中多见，最具特征的是血液中AMA、AMA-M2阳性，结合临床的表现及症状诊断不是特别困难，此患者自身免疫抗体组合结果回报: ANA弱阳性，AMA、AMA-M2阴性，其他项目也均为阴性;结合北京中日友好医院病理结果，应诊断为:自身免疫性胆管炎。

治疗经过:治疗主张激素加熊去氧胆酸。一项Meta分析表明，52例自身免疫性胆管炎用熊去氧胆酸(UDCA)治疗，83%患者获得生化缓解。另一篇文献表明54例用免疫抑制剂治疗患者中，57%获得生化缓解。患者肝组织学如小胆管的病灶明显，用UDCA治疗;如有界面性肝炎(碎屑样坏死)或ANA抗体高滴度则可联合用皮质激素等免疫抑制剂治疗。建议患者行原位肝移植，因为经济原因拒绝考虑。即给予患者口服熊去氧胆酸，保肝等支持对症治疗，3月20日患者由于经济困难主动要求出院。出院后随访患者一直服用熊去氧胆酸，目前无不适感觉。

最终诊断:自身免疫性胆管炎。

文献复习:自身免疫性胆管炎也属于自身免疫性疾病范畴，在我们临床当中较少见，是否属于其中一型或者另为一种特殊的疾病，在血清学检查中可以出现AMA-M2阴性吗? PBC患者通常有AMA阳性的特征性的免疫标志，但临床和病理学符合PBC的患者有5%～10% AMA阴性。对这组AMA阴性PBC患者进行分析，其年龄、性别、临床、生化和肝组织学改变与AMA阳性PBC无明显差别。有的报道发现AMA阴性PBC患者肝组织学的炎症反应较AMA阳性患者为轻，但其肝内胆管的特征性病变，两者无差别。前者有的患者ANA阳性率及滴度较高，因而提示可能为AIH的变异型，以肝内小胆管病变为突出。因而，有的学者将此种综合征命名为“自身免疫性胆管炎”或“自身免疫性胆管病”，作为一个独立的疾病单元。进一步的研究发现，AMA阴性的PBC血清内AMA滴度较低，且呈波动性，即有时阴性，有时阳性，造成假阴性现象。对约20%的自身免疫胆管炎作更详细的研究发现，实际上是符合典型的AMA阳性的PBC。同时，所谓AMA阴性是采用经典的间接免疫荧光法，如用更灵敏的方法，可检测到AMA。有报道对30例AMA(免疫荧光法)阴性的自身免疫性胆管炎患者，用重组线粒体抗体检测，22例(73%)为阳性。也有报道用免疫印迹法或ELISA法检测M2抗体，灵敏度和特异性也优于间接免疫荧光法。对文献上的自身免疫性胆管炎与PBC进行分析比较，两组患者的临床、实验室和组织学特征，以及病程发展，均无显著差异。有的患者在疾病的某个阶段，可以表现AMA阴性，但如追踪全部病程，最后仍为PBC。Ikuno等用噬菌体排列法检查抗原决定簇，发现自身免疫性胆管炎患者对线粒体内膜抗原有反应。所以目前认为:自身免疫性胆管炎不应作为独立的疾病，应命名为:线粒体抗体阴性的PBC，作为PBC的一种亚型。也有人认为AIC兼有AIH和PBC的特点，不应该称为线粒抗体阴性的PBC。

（邢文杉　邵鸣）

参考文献

1.姚光弼．临床肝脏病学．上海:上海卫生出版社，2004．

2.马安林、王泰龄．自身免疫性胆管炎．中华肝脏病学杂志，2004，12(11): 703-704．

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自身免疫性胆管炎