我国宫颈癌负担严重，每年新发病例超11万，死亡病例近5万，已成为15～44岁女性癌症死亡的第三大原因。为了响应WHO“全球消灭宫颈癌”的号召，更好抓住“消除宫颈癌”的机遇，应对可能的挑战，人民卫生出版社特别邀请了北京大学人民医院的魏丽惠教授，就“HPV疫苗用于中国成年女性临床研究解读”这一话题展开讨论，为您答疑解惑。

一、我国宫颈癌疾病负担沉重

在中国，宫颈癌是女性的高发肿瘤，且几十年内发病率和死亡率持续上升。2018年的报告显示，我国每年宫颈癌新发病例超11万，死亡病例近5万。宫颈癌已成为15～44岁（最关键的年龄段）女性癌症死亡的第三大原因。

通过城市和农村HPV流行病学调查发现，中国的HPV感染率大概为13%～15%。；另外一个特点是有两大高峰，30岁前达到一个高峰，是17～24岁；30岁以后，45～47岁，达到第二个高峰。国外与我们国家有所不同，是30岁前有一个高峰，30岁后宫颈癌上升，而感染率下降。

在中国农村，15～24岁中存在HPV患病率的第一高峰，中年女性35～39岁HPV患病率再次达到高峰并保持稳定。

对于HPV的型别，四价疫苗主要以16/18型为主，可以预防至少69%的宫颈癌以及44%的高级别病变。全球的临床实验已经证实四价HPV疫苗在15～26岁和24～45岁这两个年龄段人群中的效果。

到目前为止，HPV疫苗已在全球超过60个国家使用。自从2006年上市以来，10年真实世界数据验证了HPV疫苗的保护效果。

二、研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验

我们国家批准HPV疫苗时，大多依据了中国的数据，然后结合国外的数据得到的结论。所以，透彻了解来自中国临床研究的数据，非常有必要。

中国的3期临床研究，保护效力观察，进行了78个月，发表在《Vaccine》杂志上。安全性数据，随访了90个月，也发表在《Vaccine》。

中国的3期临床研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，有4个研究中心参与。中国的研究与全球的研究并不完全一致，入组了中国的高发年龄段20～45岁的女性。

纳入标准是已婚、有性生活、终身有1～4名男性或女性性伴侣；或先前没有性伴侣但计划在研究开始后3个月内进入性活跃状态。排除标准是孕妇、有生殖器疣史、有宫颈疾病史、处于宫颈疾病活跃期或曾接种过HPV疫苗。进入拓展研究的标准是接种过至少一剂疫苗。

一共入组了3006人，疫苗组1503人，安慰剂组也是1503人。接种疫苗是1-2-6，第1天、第2个月和第6个月接种三剂HPV疫苗。收集多部位的组织，包括宫颈内外和外生殖器，外阴、大小阴唇、肛周，同时做妇科检查。

基础阶段，随访30个月。随后，又进行拓展研究，延长到90个月。保护效力研究是78个月，安全性研究是90个月。

基础研究主要终点有两个，即20～45岁女性和20～26岁亚组女性中，HPV6/11/16/18相关的6个月持续感染（PI）、外生殖器病变（EGLs）和宫颈病变（定义为“6个月PI+”），还有安全性。

拓展研究则主要针对高级别病变，主要终点也有两个，20～45岁女性中HPV16/18相关的CIN2/3、原位腺癌和宫颈癌（定义为“CIN2+”），还有安全性。拓展研究的次要终点是妊娠结局。.

三、对HPV16/18型相关CIN2+和CIN1+  四价HPV疫苗保护效力均达100%

共纳入3006例女性，按1:1分组。第1剂、第2剂、第3剂，接种率都达到80%以上。

基线时，同时收集全部标本。按20～26岁、27～45岁分为小年龄组和大年龄组。

结果显示，在符合方案保护效力（PPE）人群中，对于16/18相关CIN2/3、原位腺癌和宫颈癌，安慰剂组发现7例，疫苗组没有发现。所以，接种疫苗后，对CIN2以上的保护效力达到100%。

对于包括低级别病变（CIN1）在内的PPE人群，安慰剂组发现12例，疫苗组没发现。所以，对CIN1+以上人群的保护效力也达到100%。

这意味着，在PPE人群中，接种疫苗后，无论是CIN1+，还是CIN2+，都达到100%的保护效果。

研究的次要终点，是在至少完成1剂接种的受试者中，评价对CIN2+的保护效力。

结果发现，对于HPV16/18相关CIN2+，安慰剂组有12例，疫苗组没有发现病例。在拓展研究中，保护效力也达到了100%。

四、四价HPV疫苗用于中国成年女性安全性良好

接种四价HPV疫苗，最常见的不良反应是接种部位疼痛。

全身不良反应，多是轻到中度发热，头痛等，且安慰剂组和疫苗组发生率相当。在中国的研究中，疫苗组严重不良反应基本没出现，反而安慰剂组发现一小部分。

五、四价HPV疫苗不影响中国成年女性的妊娠结局 且与既往研究相似

HPV疫苗与妊娠结局的相关性，是大家特别关注的一个问题，包括很多人关心的疫苗接种是否影响生育率，是否影响已怀孕女性。

首先，已经怀孕者不能入组研究接种疫苗。其次，在接种疫苗后发现意外怀孕的女性中，在随访90个月期间，胎儿/婴儿异常率、胎儿/婴儿先天异常率和自然流产率，疫苗组和安慰剂组没有差别。所以，90个月的随访期间，妊娠相关结局疫苗组和安慰剂组大致相当，且与既往研究结果相似。

六、HPV疫苗与筛查并行 成年女性宫颈癌防控的重点

实施宫颈癌综合防控策略，包括一级预防、二级预防、三级预防，非常关键。

一级预防是指接种疫苗，目标人群是9～15岁的年轻女性，特别是没有开始性生活者。在我们国家，因没有纳入国家免疫预防计划，现在是二类疫苗，大家自愿接种。但实际上，各个年龄段，无论感染情况，无论是否曾发生病变，都可以实施一级预防，接种疫苗。从全球和中国的临床试验来看，四价疫苗能达到非常好的保护效力。在还没有广泛实施宫颈癌筛查的地区，疫苗接种更能降低宫颈癌的发生率。

二级预防是宫颈癌筛查。推荐接种疫苗的同时，要加强宫颈癌筛查。大概80%的女性一生中会被HPV感染。经过筛查，可以预防感染之后向宫颈癌发展。即使打了疫苗，也有可能已经被HPV感染。所以，如果不筛查，将来仍可能患宫颈癌。所以，疫苗预防不能替代HPV治疗，一定要筛查。

另外，在宫颈的感染中，对于没有被感染的型别，HPV疫苗有预防效果。所以，二级预防，疫苗接种和筛查均不可少。此外，发现宫颈癌后，应去治疗。所以，加强疫苗接种可以弥补筛查不足。同时，疫苗接种结合筛查，可以更全面地预防宫颈癌的发生。

七、我国宫颈癌消除之路——机遇与挑战并存

世界卫生组织提出要消除宫颈癌。中国这样一个人口大国，宫颈癌发病率和死亡率持续上升，消除宫颈癌有很大的挑战。首先，我们国家宫颈癌发病率占到世界宫颈癌的15～18%。其次，筛查率非常低。虽然经过了10年的努力，远远没有达到要求。因为筛查的覆盖率达到80%以上，才可以整体有效预防宫颈癌，但我们现在还不足。

另外，老百姓对疫苗还不太了解，在犹豫要不要打，特别是给年轻的女性打疫苗，母亲更是犹豫。所以，对于宫颈癌的防治，无论是筛查，还是疫苗接种，都面临着挑战。

一个非常好的机遇是，我们国家已经有3种全球通过的疫苗，跟国际上已经保持一致。世界卫生组织已经提出全球消除宫颈癌计划。如果现在不注重消除宫颈癌，到2030年宫颈癌的死亡率可能还要上升50%。我们期待消除宫颈癌，病因很明确，筛查很成熟。只要落实了，是可行的。

由于老百姓的认知度，还有成本效益的问题，推行疫苗接种和筛查还面临着非常大的挑战。

健康中国2030规划的实现，如何落实宫颈癌的防治，也非常关键。防治宫颈癌已经作为国家的重大项目，列在了各重大卫生工作中。

所以，消除宫颈癌，挑战和机遇并存，我们需要更加努力！