HPV病毒也称为人乳头状瘤病毒，其会进入人体导致感染性疾病，最严重的后果会引发宫颈癌。此外，HPV病毒感染也是宫颈癌发生的唯一病因。然而，据统计数据显示，大部分成年女性曾经或正在感染HPV病毒。人民卫生出版社特别邀请到了中国疾病预防控制中心的王临虹教授，给大家分享了两篇非常前沿的HPV疫苗相关的真实世界研究，方便大家了解HPV疫苗接种的临床获益与安全性，为尽早实现消灭宫颈癌的伟大梦想助力。

研究一：HPV疫苗接种临床获益的系统评价和Meta分析

第一篇研究是2019年8月份发表在《柳叶刀》的一项meta分析。

1、 研究背景：接种HPV疫苗对宫颈病变的影响 资料有限

自HPV疫苗上市以来，很多国家已经将其纳入国家计划免疫接种范畴，人群接种逐渐开展开来。自开始疫苗接种到现在，已经有十几年，积累了很多真实世界的数据。

通常，HPV疫苗效果主要通过以下几个方面评价：前期是抗体滴度，随后是HPV感染率下降，再就是针对疫苗型别HPV感染的下降，最后是宫颈病变的下降。宫颈病变的评判更接近宫颈癌的发生，但它是一个相对缓慢的过程，从HPV感染到宫颈病变发生，有比较漫长的一段时间。因此，目前积累的宫颈病变资料有限。

2、研究者对已有真实世界的HPV疫苗接种前后数据进行合并分析

经过一段时间的积累，很多国家陆续发表了一部分研究。为了比较HPV疫苗接种前后HPV相关终点事件发生率（流行率或患病率）的相对风险，研究者对这些真实世界的数据进行了合并分析。

首先，研究者检索MEDLINE以及Embase数据库内2014年2月1日～2018年10月11日发表的研究。最后纳入65项研究，入组超过6000万人，随访时间超过8年。

随后，该meta分析比较了疫苗接种前后相关终点的发生率，即HPV流行率和宫颈癌癌前病变（CIN2+病变）的患病率，并进行相对危险度分析。

然后分成两个年龄组进行分析，20～24岁和25～29岁。因不同年龄组的接种率不一样，接种时间不一样，接种覆盖率也不一样，所以需要分别进行分析。

3、Meta分析结果：20～24岁女性HPV16/18感染风险降低

结果显示，20～24岁女性组，在应用HPV疫苗后1～4年中，HPV16/18感染风险下降37%（RR 0.63，95% CI 0.53～0.76），在应用HPV疫苗后5～8年中，该组女性HPV16/18感染风险进一步显著下降，降幅达66%（RR 0.63，95% CI 0.53～0.76）。

4、Meta分析结果：25～29岁女性HPV16/18感染风险降低

对于25～29岁女性组，在应用HPV疫苗后1～4年中，HPV16/18感染风险未出现显著下降；但在应用HPV疫苗后5～8年中，该组女性HPV16/18感染风险显著下降37%（RR 0.63，95% CI 0.41～0.97）。

5、亚组分析：疫苗高覆盖人群HPV16/18感染风险更低

亚组分析则显示，在20～24岁以及25～29岁年龄组女性中，疫苗高覆盖率（≥50%）人群HPV16/18感染风险更低。20～24岁女性引入疫苗1～4年后的数据显示，疫苗高覆盖率人群HPV16/18感染风险仅为低覆盖率（<50%）人群的53.8%。

6、Meta分析结果：各年龄组CIN2+风险变化趋势不一

评估不同年龄组女性在疫苗接种1～4年及5～8年内CIN2+风险的meta分析显示，20～24岁女性在疫苗应用5～9年内，CIN2+风险下降31%（RR 0.69，95% CI 0.57～0.84）。

因25～29岁以及30～39岁年龄组女性多未接种疫苗，在疫苗应用1～9年内CIN2+风险均出现上升。

7、亚组分析结果：20～24岁女性CIN2+风险从第3年起逐年下降

亚组分析显示，引入HPV疫苗7年内的随访发现，20～24岁女性CIN2+风险从第3年起逐年下降。

8、亚组分析结果：25～39岁女性CIN2+风险不降反升

亚组分析显示，引入HPV疫苗7年内的随访发现，25～29岁以及30～39岁年龄组女性多未接种疫苗，CIN2+风险上升。

9、亚组分析：HPV疫苗接种人数越多 人群水平保护越高

亚组分析进一步显示，20～24岁以及25～29岁年龄组女性中，多年龄段接种且疫苗覆盖率高的国家的CIN2+风险，显著低于单一年龄段接种且疫苗覆盖率低的国家。

10、小结：接种HPV疫苗可有效降低HPV相关事件风险

总之，在引入HPV疫苗5～8年内，20～24岁女性HPV16/18感染风险降低66%。在引入HPV疫苗5～9年内，20～24岁女性CIN2+风险降低31%。多年龄段接种以及提高疫苗覆盖率，有助于HPV疫苗产生更大的直接影响以及群体效应。由于高危型别HPV感染率以及CIN2+患病率均出现明显下降，HPV接种有助于预防宫颈癌。

研究二：HPV疫苗接种的直接和群体效应

第二项研究是一项在美国开展的研究，考察了HPV疫苗接种的直接和群体效应。

1、 研究背景：美国HPV疫苗接种率持续上升 是否有群体效应仍不确定

美国自2006年开始，将11～12岁女孩纳入HPV疫苗常规免疫接种人群，同时推荐26岁以下女性进行接种。各年龄组女性HPV疫苗接种率随着时间推移而上升，但不确定疫苗所产生的影响是否有群体效应。因此，该研究目的是评价HPV疫苗直接和群体保护效应。

2、 通过宫颈细胞学标本评价HPV感染和宫颈病变情况

通过筛查获得20～29岁女性宫颈细胞学标本，来评价HPV型别的感染和宫颈病变的状况。

分别对2007年（疫苗前时代）、2012～2013年以及2015～2016年（疫苗后时代）于Kaiser Permanente Northwest进行宫颈癌筛查的20～29岁女性的宫颈细胞学标本进行HPV分型检测。并根据做宫颈筛查时的年龄，将这些人群分成两个年龄段20～24岁和25～29岁进行分析。

3、 研究结果：20～29岁人群中 疫苗覆盖型别HPV感染率显著下降

研究显示，20～24岁以及25～29岁女性中，疫苗覆盖型别HPV感染率明显下降。

20～24岁女性中，高危型别HPV16/18感染率从疫苗前时代的10.6%降至4.5%，并进一步降至2.5%。

25～29岁女性中，高危型别HPV16/18感染率从7.2%降至4.6%，即整体下降64%。

4、研究结果：HPV疫苗具有群体效应 未接种人群同样获益

研究显示，20～24岁年龄组与25～29岁年龄组内未接种疫苗的女性，疫苗覆盖型别HPV感染率也有下降，提示HPV疫苗具有群体保护效应，未接种疫苗人群同样可获益。

5、小结：HPV疫苗对于20～29女性具有直接和群体保护作用

因此，在疫苗接种后的9～10年内，20～24岁女性疫苗覆盖型别HPV感染率下降了78%，25～29岁女性疫苗覆盖型别HPV感染率下降了38%。接种及未接种疫苗的女性中疫苗覆盖型别HPV感染率均有所下降，表明HPV疫苗具有直接和群体保护作用。