结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症死亡原因。据美国癌症协会（ACS）报告，2019年美国有51020人死于晚期CRC。对于大多数晚期CRC患者，全身治疗是主要的治疗方式，临床试验中的中位总生存期（OS）接近30个月。2020年5月，加拿大和美国学者发表在《JAMA Oncol》的加拿大癌症试验组CO.26研究，考察了联合免疫检查点抑制剂（ICI）vs仅最佳支持治疗在晚期CRC患者中的作用。
 
重要性：除了微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，单药ICI还未在晚期难治性CRC中表现出活性。
 
目的：旨在评估程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）联合抑制是否可改善转移性难治性CRC患者的生存期。
 
设计、地点和参与者：2016年8月~2017年6月，在加拿大的27个中心进行了一项随机、2期研究，2018年10月18日分析数据。患者入组标准为，组织学证实为结肠或直肠腺癌，接受了所有现有的标准全身治疗（如果合适，氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗；如果为RAS野生型肿瘤，西妥昔单抗或帕尼单抗；如果可用，瑞戈非尼），18岁或以上，器官功能充分，东部肿瘤协作组体力状态为0或1，疾病可测量。
 
干预：患者按照2:1的比例随机分配至前4个周期每28天曲美莫单抗75mg+每28天杜伐单抗1500mg，或仅最佳支持治疗（BSC）组。
 
主要结局和测量指标：主要终点为OS，双侧P＜0.10为统计学显著性。基线血浆中循环肿瘤细胞DNA用于确定微卫星不稳定（MSI）和肿瘤突变负担（TMB）。
 
结果：纳入的180名患者中（男性121人（67.2%），女性59人（32.8%）；中位（范围）年龄65（36~87）岁），179人接受治疗。中位随访15.2个月后，杜伐单抗+曲美莫单抗组和BSC组的中位OS分别为6.6和4.1个月（HR，0.72；90% CI，0.54~0.97；P=0.07），无进展生存期分别为1.8和1.9个月（HR，1.01；0.76~1.34）。免疫治疗的3或4级不良事件显著更频繁（治疗组75名（64%）患者具有至少1个3级或以上不良事件，BSC组相应的为12人（20%））。具有标本的169名患者中，168人成功分析了循环肿瘤细胞DNA。微卫星稳定（MSS）患者中，杜伐单抗+曲美莫单抗组的OS显著改善（HR，0.66；0.49~0.89；P=0.02）。血浆TMB为28个变异体/兆碱基或以上的MSS患者（占到MSS患者的21%）具有最高的OS获益（HR，0.34；0.18~0.63；P=0.004）。
 
结论和意义：该2期研究表明，杜伐单抗+曲美莫单抗的ICI联合治疗，与晚期难治性CRC患者OS的延长相关。血浆TMB增加可识别出最可能从杜伐单抗+曲美莫单抗治疗中获益的患者。需要进一步的验证性研究。
 
 
（选题审校：谈志远  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）