近年心律失常领域取得了许多重要进展,既有宏观上通过临床试验对重要问题进行的解答,也有精细至个体、基因层面上进行诊断和干预的尝试,同时亦有消融、起搏、植入型心律转复除颤器(ICD)等治疗方式上新器械、新技术的突破。本文在心律学研究热点和最新进展中提取七个方向进行全景式扫描,以飨读者。
一、房颤卒中预防 药物、手术和综合管理皆进展喜人
血栓栓塞是心房颤动(简称房颤)的重要并发症,抗凝是房颤治疗的关键环节。近年来,随着大量新型口服抗凝药(NOACs)临床证据的积累,房颤抗凝治疗开始进入了后华法林时代,NOACs的广泛使用在很大程度上扭转了房颤所致卒中的升高趋势。多项临床研究显示,NOACs在预防缺血性脑卒中的效果上不劣于甚至优于华法林,并且能显著地降低大出血风险。因此,NOACs的适应证较之前有扩大趋势,多项注册研究证实,NOACs在合并既往脑出血病史、活动性肝病、慢性肾脏病、活动性肿瘤患者中优于华法林治疗,且部分研究初步探索了NOACs在预防卒中方面的额外获益,如NOACs应用与骨折风险以及痴呆风险的降低相关。正在进行中的INVICTUS研究将进一步挑战既往NOACs的使用禁忌,即其在风湿性瓣膜病患者中的应用,期待未来其结果的公布。虽然目前市面上NOACs种类繁多,但不同种类NOACs在有效性及安全性上直接进行比较的随机对照临床试验结果依然缺乏,相关证据多来源于队列研究,未来需要进一步研究进行证明。就我国的具体情况而言,目前我国房颤患者血栓栓塞风险评估率,以及抗凝药物使用比例较前几年有了明显改善,但整体比例依然偏低,将来有很大的提升空间。
除了口服抗凝药的卒中预防,近年来经皮左心耳封堵术也获得了蓬勃发展。随着手术量的增加和技术的日益成熟,手术逐渐规范化,并发症持续降低,成功率和安全性逐渐提高。令人瞩目的是,全球首个左心耳封堵和NOACs随机对照研究PRAGUE-17结果显示,左心耳封堵在预防心脑血管事件方面相比NOACs达到了非劣效性,这也显示左心耳封堵在房颤非药物治疗上的巨大潜力。目前国际上多项新型封堵器相关的临床研究也正在如火如荼地开展。然而,左心耳封堵目前仍存在一些问题和挑战,比如左心耳封堵术的患者选择及获益评估、手术规范性的优化和围术期风险的防控、封堵术后最佳抗栓策略等。
此外,房颤患者的综合管理近年来也得到日益重视,在ALL-IN研究中,接受综合管理的房颤患者相比只接受常规治疗的患者,由非心血管死亡介导的全因死亡风险大幅下降。从医院角度,房颤专科门诊的开展能显著提高房颤的诊疗质量。从个人角度,患者生活方式以及危险因素的控制水平也会大幅影响房颤预后,比如RE-LY试验中发现接受抗凝治疗的房颤患者,血压过高与患者栓塞风险的显著增加相关,血压过低则与出血风险的升高相关,而血压无论过高还是过低都与更高的全因死亡风险相关。提示房颤患者的血压管理仍有待进一步研究与探索。
二、房颤导管消融新策略与新技术涌现 手术效率安全性提高门槛却降低
房颤导管消融新技术、新器械近年来进展颇多,为提高手术效率和安全性以及降低手术门槛作出了一定贡献,现阶段房颤导管消融术已较为成熟。短时程、高功率消融虽并非是一项全新理念,但相关研究的发表使该技术在2019年重回视野。根据体外及模拟实验数据显示,短时程高功率消融所产生的病灶相比传统消融可产生更为浅而宽大的病灶,损伤主要通过阻抗热介导产生,而造成周边组织或深部组织损伤的传导热效应相对较少。现阶段的多项临床研究也初步证实了该策略在真实消融术中的有效性与安全性,QDOT⁃FAST研究进一步发现,采用90W消融4秒的短时间高功率消融技术,即刻肺静脉隔离率及短期随访成功率均满意,且无心脏压塞、肺静脉狭窄、左心房食管瘘等严重并发症发生。但需注意的是:首先,上述结果均来源于病例对照或队列研究,缺乏严格的随机对照研究证据;其次,多项研究中所用功率(40~90W)及设备(是否使用压力导管、是否使用消融指数指导)不一,目前尚无明确的短时程高功率定义;最后,理论上来讲该策略可能更加适用于肺静脉前庭等心房肌肉较薄的组织,而对于二尖瓣峡部等复杂结构是否适用仍无明确定论。
左心房解剖学的复杂性为射频消融能量的有效透壁造成一定限制,该现象尤其见于二尖瓣峡部的线性消融。相关研究者立足于新的消融途经和方式对该部位进行了探索与优化。Marshall静脉为胚胎期左主静脉退化后残留的细小静脉,其开口位于冠状窦近Vieussens瓣处,沿左房后侧壁走行,并与心肌纤维、自主神经纤维伴行构成Marshall韧带。Marshall静脉无水乙醇注射(ethanol infusion into the vein of Marshall,EI-VOM)最早于2009年由Valderrábano等首次应用于房颤患者。EI-VOM不仅可以直接对其邻近心肌(主要包括二尖瓣峡部和部分肺静脉前庭)产生化学消融作用,同时还能够对伴行的心脏自主神经、Marshall韧带内的非肺静脉房颤触发灶进行干预,从而有望提高手术成功率并预防远期的房颤、房扑复发。于今年美国心脏病学会年会上最新发布的随机对照试验VENUS研究表明,EI-VOM联合肺静脉隔离与单纯肺静脉隔离相比,可显著改善持续性房颤患者的无房颤生存率,而该团队正在实施的另一项MARS研究将进一步阐述EI-VOM联合肺静脉隔离及基质改良对持续房颤患者的治疗作用。
传统消融能量如射频及冷冻均是通过温度效应产生消融病灶,无可避免会对消融靶点周围的组织造成一定影响。脉冲电场消融则通过高压电场释放的瞬时能量脉冲,对心肌组织造成选择性(对食管、神经、肺静脉等不敏感)的非热能式损伤,实现心肌组织的凋亡,局部无凝固性坏死。首项临床试验对81例阵发性房颤患者实施脉冲电场消融,结果显示,肺静脉隔离率达100%,无卒中、膈神经损伤、肺静脉狭窄、左房食管瘘,随访至12个月窦性心律维持率达87.4%。
房颤导管消融的发展从未停息,在新技术、新器械、新策略的推动下,安全且有效地施行房颤导管消融术是我们共同的目标。
三、室(上)速导管消融从二维时代进入到三维时代 但仍缺乏高质量临床研究
室上性心动过速(简称室上速)是临床常见的心律失常类型。2019年欧洲心脏病学会(ESC)发布了最新《室上速管理指南》,是继2003年ESC《室上速管理指南》以及2015年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/心律协会(HRS)《成人室上速管理指南》后的重要更新。新指南立足最新的循证医学证据,对室上速的药物治疗提出了新观点与新推荐,并进一步细化了室上速在孕产妇、胎儿以及合并先天性心脏病患者等不同亚组人群中的治疗。难能可贵的是,指南也对室上速患者的驾驶行为以及竞技运动进行了约束和推荐,反映了目前心律失常领域更加全面、综合的治疗理念。
历经数十年的发展,室上速导管消融经历了从二维到三维时代的转变,作为治疗室上速的根治性治疗手段,其价值与地位不断提升,新指南也对各类型心律失常提出了具体而详尽的推荐。去年,我国在室上速的导管消融治疗方面进展颇丰,如我国陈明龙团队系统性总结了右侧旁道的室侧瓣下消融方法,吴书林团队通过对比起搏前后QRS波形态,评估希氏束旁心律失常的消融风险,首都医科大学附属北京安贞医院电生理中心团队也相继提出了右侧游离壁心房多插入点旁路、主动脉-二尖瓣结合部相关左侧旁路以及大动脉转位“心室侧”成功消融房性心动过速(简称房速)等多种复杂室上速的电生理特性。但需注意的是,我们不应满足在疑难复杂病例中一味追求“登峰造极”,而忽略室上速本身复杂的病理生理特性,目前在一些具体问题上(如房室结折返性心动过速的确切折返环路)仍无明确答案,仍需进一步研究探讨。
与此同时,2019年美国心律失常学会联合各大学会颁布了新版室性心律失常导管消融专家共识,共识中对该类疾病的适应证、消融策略方法等进行了详细的描述与论证。但正如其名,该文件并非管理指南,而属于专家共识范畴。这反映出室性心律失常的管理,尤其是导管消融方面仍缺乏高质量的临床研究,而多局限在反映专家个人经验的病例系列中。纵观共识,唯一与导管消融直接相关的A级证据推荐为:对植入ICD后首次发作单形性室性心动过速(简称室速)的缺血性心肌病患者,可考虑行导管消融治疗,以降低室速复发或ICD治疗的风险(Ⅱb类推荐)。尽管如此,共识的发布也是对电生理医师提出的要求与期望,未来我们需要更加标准、严格的室速导管消融评价方法与体系,这应体现在从患者的临床评估、围术期管理、术后随访等方方面面,而这也是未来室性心律失常临床管理与科学研究的重点之一。
四、心律失常与心力衰竭的“新视角”
目前心动过速心肌病的概念已被广泛接受,即各种持续性或反复发作的快速心律失常(房颤、房速、室性期前收缩、室速等)引发的心脏结构或功能可逆性改变的一类心肌病。对于此类患者,及时有效的室率控制和导管消融,可使心脏结构与功能部分或完全恢复正常。这类由快速性心律失常引起的心力衰竭(简称心衰)临床中常见且相对容易诊断,但部分心律失常相关心衰并无快速心室反应,可在“正常”窦律下发展而来。
左束支传导阻滞(LBBB)患者室间隔与左室游离壁激动不同步,使室间隔收缩早于左室游离壁收缩而不参与心室射血的做功过程。随着疾病的进展,室间隔出现失用性萎缩,逐渐变薄,整个左心室收缩时会挤压室间隔而表现出矛盾运动,收缩期间隔厚度反而变小。长此以往,患者可表现为明显的左心室激动延迟和不协调、左心室重构、心功能恶化。心脏磁共振成像(CMR)可有效识别这一特殊的病理生理状态,表现为室间隔变薄,收缩功能丧失,从间隔到侧壁收缩性逐渐接近正常,而继发于扩张型心肌病的LBBB患者则表现为左心室多个节段的均匀变薄,收缩功能下降。对LBBB导致的扩张型心肌病患者,利用心脏再同步化治疗(CRT)可最大程度改善患者的心室收缩失同步的状态,有助于改善预后。
与之类似,越来越多的研究者发现房室旁道本身也会改变心室正常的收缩顺序,增加远期心衰的风险。我们发现约30%的右侧显性旁路患者合并有左心室的收缩功能障碍,尤以右侧间隔旁道为著,而左侧旁道由于大部分激动通过正常房室结和左右束支,其左心室功能相对正常。导管消融可纠正窦性心律下左右心室收缩不同步的现象,因此对于此类患者的心功能保护具有重要作用。
五、起搏器位置有了一系列新探索 无导线起搏避免了一系列困扰
近些年,起搏器植入需求逐年增加。对于传统心室单腔起搏器,其争议长期存在:①传统心室单腔起搏与心房收缩失同步,可造成血流动力学异常,进而诱发心衰和房颤;②目前尚无明确证据表明右室间隔部、流出道及左室间隔部起搏可改善左室收缩功能较好患者的预后,故而心室起搏具体位置一直以来是各国医务工作者研究的焦点。
Deshmukh等率先于2000年报道永久希氏束起搏治疗房室传导阻滞,推开了希氏束起搏的大门。现在希氏束起搏基本上已被各国医生所接受和掌握,最新报道显示希氏束起搏成功率已逾九成,其手术时间及手术放射时间已与传统右室单腔起搏相近。现在希氏束起搏主要应用范围也越发广泛,心室起搏加房室结消融目前主要用于药物控制不良的房颤患者,但右室起搏可导致血流动力学异常,所以近些年有学者提出用希氏束起搏结合房室结消融治疗代替传统房室结消融加右室单腔起搏;对于高度房室传导阻滞的患者,希氏束起搏成功率85%左右,大于传统右室单腔起搏;对于无反应(占30%~40%)及CRT治疗失败(占5%~9%)的患者,希氏束起搏可明显缩窄QRS波宽度,也可使心功能得以改善,并且有研究显示希氏束起搏对CRT手术失败者有较高成功率。
近些年随着希氏束起搏逐渐推广,其不足之处也逐渐得到重视:希氏束起搏的起搏阈值较高,有些患者随着随访年限延长,其希氏束起搏阈值增加,这导致希氏束起搏的电池寿命较CRT短;希氏束宽约2mm,不易寻找及到达;植入电极时易损坏希氏束;在希氏束起搏治疗LBBB的心衰患者时,只有一半患者QRS波会缩窄。针对以上问题,El-Sherif率先提出左束支区域起搏概念。并在近两年成为研究之热点,我国在该领域积累了丰富经验,全国各地多个中心均已开展该项技术,并贡献了许多重要证据与方法。左束支区域起搏优点主要有可使QRS波明显缩窄,相较希氏束起搏更低和更稳定的起搏阈值,更加远离易损部位,更易寻找起搏位点。但左束支区域起搏作为近些年新兴技术,其短期、长期安全性、有效性尚待研究,且主要并发症尚不明确,左束支区域起搏植入标准及具体植入部位均有争议。
对于传统单腔双腔起搏器,导线及静脉通路与起搏器植入成功率以及安全性密切相关,随着高度微型化集成电路等的飞速发展,无导线起搏器应运而生。其主要分为单组件无导线起搏器和多组件无导线起搏器,单组件无导线起搏器主要用于替代传统心室单腔起搏器,多组件无导线起搏器主要分为心内膜植入电极部分及皮下可传输能量的电池盒(主要传输方式包括超声波、放射线及磁场)。无导线起搏器应用前景广泛,在理想情况下可避免如导线脱位、导线断裂、血栓形成、心脏穿孔、三尖瓣反流、导线相关感染、导线拔除等困扰。目前更有相关学者将无导线心内膜起搏作为CRT治疗的一部分,用于无法植入传统心外膜电极或对传统CRT无反应的患者,但其临床治疗的安全性和有效性也需要进一步的长期随访评价。
六、基因技术让遗传性心律失常实现精准分型 治疗也愈加精准
遗传性心律失常疾病是一类具有家族倾向性、以室速、室颤以及猝死等为主要表现的遗传性心脏疾病,广义的遗传性心律失常疾病包括原发性遗传性心律失常,如长QT综合征(LQTS)、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)、短QT综合征(SQTS)等;继发性遗传性心律失常如致心律失常性右心室心肌病(ARVC)、肥厚型心肌病、扩张型心肌病等以及特殊性遗传性心律失常疾病。
近年来,随着基因诊断的发展,遗传性心律失常在诊断和风险评估方面有了很大进展,因遗传病领域的一个特点即很少有随机或盲法研究,因此,目前针对遗传性心律失常疾病的诊疗推荐仍然大多为专家共识水平。2019年美国心律学会(HRS)发布了首个致心律失常性心肌病(ACM)评估、风险分层和管理的专家共识。总体来说,推荐对患者进行所有与疾病相关的基因和变异的基因检测以及完整三代家族史的遗传咨询。对患者的一级亲属,从10~12岁开始每1~3年进行一次心电图、心脏成像和动态心电图等临床评估。此外,共识还对致心律失常性右/左心室心肌病、淀粉样变性和左心室致密化不全等疾病进行了诊疗推荐。2019年我国学者结合ACM患者临床、病理、遗传和影像学,对ACM心肌组织、纤维和脂肪组织分布走向和比例特征进行分析,进一步提出了ACM四类亚型。该分型的提出既巩固了现有对ACM的认知,又为该疾病自然史描述及精准治疗提供了依据。
在治疗方面,药物治疗是遗传性心律失常患者的长期治疗策略,对患者疾病类型进行精准分型,有助于指导抗心律失常药物及其他药物的选择。而ICD被推荐用于部分遗传性心律失常相关猝死的一级或二级预防。另外,导管消融对部分遗传性心律失常,尤其是在减少Brugada综合征患者室速复发和ICD放电可能具有一定作用。除此以外,建立在遗传诊断和遗传咨询基础上面的遗传阻断具有重要临床价值,它从根本上阻断疾病在家系中的传递、避免患儿的出生。目前,我国对这类患者还没有完善的管理制体系。未来,希望能开设针对遗传性心律失常疾病的专病门诊,由心内科、遗传学/生殖医学和产科专家对这类患者及家庭进行多学科评估和治疗。
七、预防心脏性猝死已有了长足发展 但前路仍漫漫
心脏性猝死(SCD)是指因心脏性原因导致的,在急性症状出现后1小时内发生的自然死亡。SCD具有发病急、不可预知和死亡率高等特点,占总死亡率的10%~20%。我国SCD的发生率为41.84/10万,猝死总人数约为54.4万/年。因此,SCD防治工作尤为重要。
各种疾病均可导致SCD,常见病因包括冠心病、心力衰竭、心肌疾病、其他结构性心脏病、遗传性心律失常综合征和药物等外界因素,其中急性冠脉综合征和缺血性心肌病所致的SCD约占SCD总数的80%。心律失常性猝死是临床上最常见的SCD,主要包括快速性室性心律失常(室速和室颤)、缓慢性心律失常或心脏停搏和无脉电活动,其中室颤最常见。
ICD可有效终止恶性心律失常,是预防SCD最重要的治疗手段。《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常患者管理和猝死预防指南》是继2015年《ESC室性心律失常患者管理和猝死预防指南》的重要更新。指南基于最新的循证医学证据,根据不同病因对不同患者的ICD植入做出了具体推荐,并进一步肯定了新的除颤设备,如全皮下植入型心律转复除颤器(S-ICD)、可穿戴式心律转复除颤器(WCD)在部分人群中的应用价值。另一方面,指南从成本效益角度考虑ICD治疗的价值,反映了目前心律失常领域更加全面、综合的治疗理念。
随着现代医疗水平的不断进步,SCD的防治工作已有了长足发展。人类遗传学的最新进展已明确49种可导致SCD的致病性基因变异。Khera等从这49种基因中鉴别出了14种与SCD相关的致病性和可能致病性基因变异,在无症状的成年人中,携带率约为1%,长期的随访结果显示携带者心血管死亡风险是对照组的3.24倍。考虑到基因相关的心脏病(如心肌病、离子通道疾病)是SCD的常见死亡原因,《2019欧洲建议:将基因检测纳入心脏性猝死的多学科管理》提出由多学科心血管团队对SCD患者进行家庭筛查。如SCD患者基因检测提示存在影响功能的突变(致病或可能致病突变),则亲属也应该进行基因检测明确猝死风险。随着遗传性心脏病基因的确定,世界上很多国家已经组织了心脏遗传会诊,但目前我国仍然缺乏相关的管理体系。其次,现代观点认为单纯使用左心室射血分数评估心律失常的危险分层并不充分,推荐临床医生结合多参数(如心电图、超声心动图、影像学等)评估心律失常风险分层,尤其是CMR(主要是晚期钆增强)能够可视化心肌内的致心律失常性基质(心肌瘢痕和纤维化),有助于鉴别SCD高危患者,改善ICD的治疗决策。与此同时,ICD新设备的研发和改进(S-ICD和WCD),使其应用价值不断增加,适用人群更加宽泛。观察性研究提示,与经静脉ICD相比,S-ICD的并发症少,疗效确切。然而,目前仍然缺乏随机对照试验数据评估S-ICD的安全性及有效性,正在进行的几项随机试验(如PRAETORIAN-DFT、ATLAS S-ICD和UNTOUCHED)结果将有助于我们更加确切地了解S-ICD的疗效。WCD主要推荐用于ICD移除后ICD再次植入的等待期或猝死高危但无ICD植入适应证的患者,近期的一项随机化研究显示对于近期心肌梗死患者,WCD虽无SCD死亡率获益,但总体死亡率有所下降。
心律学的进展让人欣喜,但仍有大量的临床问题等待解答,也有众多的心律失常患者等待救治。期待更多有志之士为心律学的进步作出贡献,前路漫漫,我国心律失常的诊疗任重而道远,每一位电生理医师应不择地而息。
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主任医师、教授,首都医科大学博士生导师,北京安贞医院心脏内科中心副主任,兼任中国心律学会常委、中华医学会心电生理和起搏分会委员等,以及《中华心律失常杂志》《中国心脏起搏与心电生理杂志》《临床心血管病杂志》《心肺血管病杂志》等杂志编委。
自1993年起从事心血管病介入治疗工作,熟练掌握并广泛开展了冠心病、心律失常、起搏、瓣膜病及外周血管病介入治疗技术;自2003年起工作重点聚焦在心律失常的射频导管消融治疗,尤其是房颤和复杂心动过速的导管消融,建立了一套安全、高效、具有原创性的房颤导管消融技术体系。发表有关SCI论文30余篇,主持国家自然科学基金4项,主持北京市教委重点项目1项,主持并完成十一五“863”项目1项(房颤导管消融模拟器,用于医生培训),主持十二五科技支撑项目1项,国家科技进步二等奖1项。
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来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:董建增教授,北京安贞医院心脏内科中心副主任
编辑:环球医学资讯常路