近年心律学取得了许多重要进展，既有精细至基因层面对心律失常进行诊断和干预的尝试，也有宏观上大规模随机对照试验对临床问题进行探索的循证研究；既有前沿的移动医疗设备用于心律失常筛查和诊断，也有最新的设备和技术用于心律失常消融和起搏治疗。本文在心律学研究热点和最新进展中提取10个方向进行全景式扫描，以飨读者。
 
一、可穿戴设备用于房颤筛查和诊断
 
传统的心电监测设备一直未能为无症状性房颤、偶发房颤、房颤发作时间短等情况提供有效的解决方案。虽然植入性心电监测（ICM）装置可实现长程监测，但因其有创、费用昂贵且电池寿命有限，限制了在临床实践中广泛应用。
 
近年来，可穿戴设备的兴起丰富了长程无创心电监测的手段，提高了无创心电监测的灵敏度[1]。Zio Patch是一种贴附式心电监测，可连续记录单导联心电图长达14天。在同样的监测时长下，Zio Patch检测出房颤的能力不劣于传统的动态心电图（Holter），但佩戴Zio Patch更为舒适，对日常活动的影响更小。2018年JAMA发表的mSToPS研究也证实了可穿戴式连续心电监测（Zio Patch）可提高房颤检出率，有助于房颤筛查[2]。智能手表或手环采用光传感器技术间歇性检测手腕部血流活动生成心率图，通过人工智能算法进一步明确是否为不规则心律。2019年ACC公布的Apple Heart Study招募了40余万参与者，该研究结果显示智能手表能及时、有效地检测出房颤，证实了智能手表在检测心律失常方面的潜能。
 
在房颤一级预防筛查中，可穿戴设备成本低廉，所得的心电记录简单且易于分析；而在脑卒中后的房颤二级预防筛查中，可穿戴设备检测出房颤的可能性更高。通过简单、准确的可穿戴设备检测出房颤，对脑卒中高风险患者尽早开启抗凝治疗以降低房颤相关脑卒中风险。
 
二、房颤抗凝治疗率提高
 
随着NOAC在临床应用不断推广，各项真实世界的数据表明房颤抗凝治疗比例显著提高。英国国家数据库（2006—2016年）数据显示房颤脑卒中发生率在2011年后显著下降，其中NOAC的贡献功不可没[3]。美国GWTG-AFIB队列（2013—2017年）纳入33235例CHA2DS2-VASc≥2分的患者，在入院时口服抗凝药的应用比例为59.5%，出院时抗凝比例达到93.5%，抗凝率提高主要归因于NOAC的使用率增加，而华法林在此期间的使用率呈下降趋势[4]。可以说NOAC已经促使房颤抗凝治疗进入新时代，虽然达比加群和利伐沙班在我国上市较晚，但是自临床应用以来，在实践中感受到医生和患者对抗凝治疗的接受度显著提高，因此也期待我国房颤注册研究中NOAC的最新数据。
 
三、房颤合并心衰综合管理
 
房颤与心衰常合并存在，两者有共同的危险因素如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、慢性肾疾病、睡眠呼吸暂停。两者还互为因果，相互促进。随着对房颤病理生理机制的认识加深，房颤导致心衰的机制不仅有心动过速性心肌病，还包括心房泵功能丧失、心室肌收缩应变力下降、二尖瓣反流、神经内分泌因素等；也就是说，房颤患者心功能受损不仅仅归因于心室率过快，房室节律异常同样重要。因此，理论上讲房颤合并心衰患者维持窦性心律的获益会显著大于单纯控制心室率。
 
目前重要的临床研究也证实了上述观点。AATAC、CAMERA-MRI、CASTLE-AF等多中心随机对照试验（RCT）均证实在房颤合并心衰患者中，导管消融在改善预后（左心室射血分数、窦性心律维持率、再住院率、死亡率）方面显著优于药物治疗[5-7]。2019年AHA/ACC/HRS房颤指南更新中着重指出，CASTLE-AF为房颤合并心衰患者接受导管消融治疗提供了重要的依据，但因样本量仍然较小，指南仅给予Ⅱb类推荐。而在目前最大规模的房颤消融与药物治疗随机对照研究——CABANA研究中，尽管主要终点在意向治疗分析中无明显差异，但亚组分析提示导管消融在纽约心功能分级（NYHA）≥2级的患者中有获益趋势[8]。
 
这些新的认知和临床证据为房颤合并心衰患者优化管理指明了方向。
 
四、房颤消融新技术
 
传统房颤经导管射频消融的安全性及有效性往往不能兼得，过去在已有技术及设备基础上进行优化改进尚不能突破这一瓶颈。电穿孔技术（Pulse Field）以往常用于肿瘤消融，这一技术可在不受周围管血流效应的影响下达到充分消融局部病灶的同时，对周围局部循环、神经及毗邻组织的损伤较小。近期，利用该原理进行房颤脉冲电场消融的首个人体试验结果发表于《美国心脏病学会杂志》上，术后及随访结果显示，术后即刻肺静脉隔离率达到100%，随访期间无脑卒中、膈神经损伤、肺静脉狭窄及左心房食管瘘发生，窦律维持率达到87.4%[9]。
 
与此同时，近期国际多中心研究表明，高功率（45～50W）、短时程（2～15s）放电（Kill Dot）有望取代传统射频消融方式，降低围术期并发症风险，缩短手术时间和放电时间，产生更加局限且持久的透壁损伤。
 
三维标测也是心律失常非常活跃的领域，图像表现为各种新的技术的应用和整合，无论是三维成像，还是电生理标测都有很大的发展。
 
五、离子通道病基因变异与心律失常
 
基因变异参与了多种心律失常和心肌病的发病机制。近些年来基因检测越来越贴近临床，需要注意的是，随着高效的高通量基因检测技术的发展，海量变异的检出为临床医师带来了诊断和治疗的希望，但也增添了诸多困惑和挑战。
 
与基因变异关系最密切的心律失常是心脏离子通道病，主要包括长QT综合征(LQTS)、Brugada综合征(BrS)、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)、短QT综合征(SQTS)、早期复极综合征(ERS)、家族性心房颤动(FAF)、特发性心室颤动(IVF)、进行性心脏传导疾病(PCCD)和遗传性病态窦房结综合征(SSS)。这类疾病的患者往往心脏结构正常，以晕厥或心源性猝死为首发症状。其中研究较为透彻且基因检测结果与临床诊断治疗结合最为密切的是LQTS，也是心血管遗传病精准治疗的典范。
 
目前已发现17个致病基因突变能引起LQTS，多数呈常染色体显性遗传，少数家系呈常染色体隐性遗传。最常见的3种基因变异类型为KCNQ1、KCNH2和SCN5A，分别对应的临床类型为LQT1、LQT2和LQT3。对LQTS患者来说，明确基因型对确定临床分型和治疗方法的选择有很大帮助。3种类型的LQTS具有各自的心电图特征以及年龄和性别相关的高风险特点，LQT1和LQT2患者在猝死前往往有几次晕厥发作，而LQT3可能第一次发病就是猝死。3种LQTS的致病基因不同，发病诱因不同，药物治疗也有很大区别，β受体阻滞剂在LQT1效果很好，但在LQTS3患者中使用却增加猝死风险；LQT3患者可试用钠通道阻断剂，多数有效[10]。
 
六、非离子通道病基因变异与心律失常
 
临床上容易忽视的是，部分非离子通道心律失常的发病也与基因变异有关，如预激综合征、房颤、肥厚型心肌病（HCM）、致心律失常性右室心肌病（ARVC）、LMNA基因突变相关的心脏病等。比如，PRKAG2基因突变可能引起心肌肥厚，也可能引起房室旁路形成，机制可能是在胚胎发育过程中，由于心肌糖原累积，导致纤维环断裂，不能将心房及心室肌完全分割，从而在心房、心室之间存留一条或多条未离断的心肌纤维，即“房室旁路”。
 
ARVC最可怕的并发症就是致死性心律失常，有一半的患者得到明确的分子诊断，其中在心脏中表达的5个桥粒蛋白[plakoglobin (JUP)、desmoplakin (DSP)、plakophilin-2 (PKP2)、desmoglein-2 (DSG2)、desmocollin-2 (DSC2)]的基因突变占绝大多数，因此ARVC曾被称为“桥粒病”[11]。PKP2基因是ARVC最重要的致病原因，SCN5A是BrS最常见的致病基因，值得关注的是PKP2基因的突变可以直接影响SCN5A编码Na+通道的功能，而SCN5A基因突变也被证实与ARVC相关并影响黏附连接。ARVC和BrS的致病基因在心肌闰盘蛋白编码基因中相互重叠，这提示心肌中的桥粒、筋膜黏附连接、缝隙连接和钠通道复合体组成的复杂结构可能是其共同的致病基础。
 
七、房颤的基因基础
 
房颤作为临床最常见的心律失常之一，其发病机制一直笼罩在迷雾之中。分子遗传学研究发现了一系列房颤致病基因及罕见变异，这些基因涉及多种发病机制，包括两大类基因，一类是编码心脏离子通道的基因，另外多种非离子通道基因也被证实与房颤发病相关，包括编码细胞缝隙连接蛋白的基因、心房激素钠尿肽编码基因NPPA、细胞核孔复合体编码基因NUP155、编码心肌肌小节蛋白的基因等。但是房颤致病基因的罕见变异只能解释很少一部分患者的致病原因，多数患者的房颤可能是多基因疾病或多因素疾病。因此，近年来，基于多种族大规模房颤队列的全基因组关联分析已经发现了近百个与房颤发生相关的基因及位点，这些基因的功能涉及心脏的发育、电生理、收缩和结构。多个编码心脏特异性转录因子的基因PITX2、TBX3、TBX5、NKX2-5与房颤相关，这提示心脏早期发育过程中的转录调控可能是房颤的关键分子机制[12]。目前不推荐对没有家族史的散发房颤患者进行基因检测，期待未来的研究成果能支持对房颤患者实现基于基因型的精准治疗决策。
 
八、室性心律失常消融
 
室性心律失常是一组异质性疾病，它可作为某些疾病的伴随表现形式之一，也可以是心脏异常的最早或唯一的表现。导管消融是治疗该类疾病的重要治疗方式，其地位近年来不断攀升。该技术最早受到外科心内膜切除治疗缺血性室性心动过速（室速）的启发，经过20余年的探索与改良至今已日臻成熟。
 
器械和技术的进步大力推动了室性心律失常导管消融的开展。三维电解剖标测系统、高精密标测技术、影像融合技术及射频消融针的出现，有助于识别心律失常的潜在机制，提高手术治愈率。2019年的美国心律学会年会上发布的《2019室性心律失常导管消融专家共识》进一步奠定了导管消融室性心律失常中的地位[13]。在特发性室性心律失常方面，其导管消融手术成功率达到了80%以上，已可作为右室流出道室早的一线治疗方式（Ⅰ类推荐，B类证据）。而在器质性室速方面，导管消融的已被证实可减少心律失常负担及ICD放电次数，但在改善临床“硬终点”方面仍无确切证据（表1）。
 
表1 部分器质性室速导管消融临床试验

 
注：RCT：随机对照临床试验；ICM：缺血性心肌病；NICM：非缺血性心肌病；AAD：抗心律失常药物；ICD：植入式心脏复律除颤器；VT：室性心动过速；VF：心室颤动
 
我国是心律失常大国，室性心律失常患病人口不容忽视。在导管消融方面虽起步较晚，但目前已有赶超国际领先水平的势头。我国于2016年发布了首部《室性心律失常中国专家共识》，上述宝贵资料使广大临床医生不再依靠个人经验和个案报道指导患者治疗策略的制定，临床实践逐步向规范化、个体化的方向发展。
 
九、肥厚型梗阻性心肌病射频消融
 
肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的治疗是不容忽视的临床难题之一。传统的非药物治疗方法包括外科室间隔切除术和室间隔化学消融术。前者手术创伤大，后者造成的心肌梗死范围不易控制，房室传导阻滞发生率高，且5%～15%的患者冠脉条件不适合行化学消融。
 
近年来，在心腔内超声及三维电解剖标测系统的辅助下，陆续有个案报道经导管室间隔射频消融术治疗HOCM的病例。该术式通过导管释放射频能量，使室间隔组织局部凝固坏死，流出道梗阻得到有效缓解。因为该术式对消融靶点周围心肌细胞破坏小，能避免传导束损伤，减少起搏器植入风险。回顾既往研究，迄今零星散在的病例报道共94例患者，82%的患者通过射频消融治疗HOCM取得了良好的效果，但也有6例治疗失败。近年来，我国各地相继开展了经导管室间隔射频消融术治疗HOCM的治疗。通过总结经验，我中心正在建设HOCM室间隔射频消融队列，近期我们完成了首例孕产妇零射线HOCM室间隔消融手术，所有患者均取得了良好的疗效。
 
令人瞩目的是，2018年《美国心脏病学会杂志(JACC)》发表了来自我国空军军医大学第一附属医院（西京医院）独创的Liwen术式，其原理是通过经皮肋间穿刺将射频针经心外膜心尖部植入室间隔进行HOCM的消融。所纳入的15例HOCM患者的静息/激发左心室流出道压力阶差及室间隔厚度显著下降，无围术期并发症发生，随访6个月患者的各项生理指标有所改善。
 
十、希氏束-浦肯野系统起搏
 
心脏电生理专家的触角在生理性起搏领域同样灵敏而有生机。自2000年Deshmukh等首次在人体内成功开展永久性直接希氏束起搏（HBP），这种直接夺获心脏传导系统获得生理性传导的心室起搏方式就一直在不断进步和创新。随着鞘管导入的主动固定电极导线等新型植入工具的发展，早期的临床实践中HBP面临的操作困难、起搏阈值高、交叉感知等制约因素得到一定程度的改善。同时随着对希浦-系统起搏经验积累和认知加深，我国学者率先提出再希氏束以远的束支部位进行起搏，即左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP），又称左束支区域起搏（left bundle branch area pacing，LBBAP），通过将主动固定电极导线穿行室间隔旋至左束支区域，起搏夺获左侧传导系统，包括左束支主干或其近端分支。左束支区域起搏时，可纠正左室内不同步，同时相较于HBP而言，LBBP电学参数好，不容易发生脱位。此外，对于希氏束以远部位阻滞或需要房室结消融的患者，左束支起搏可以越过阻滞部位起搏，保证安全。
 
2018年初国际上第一版希氏束起搏专家共识发表，共识规范了希氏束起搏的定义、分类（选择性希氏束起搏和非选择性希氏束起搏）、起搏阈值、感知、电极植入、患者选择、门诊管理以及医生技术培训等方面的内容，大大促进了学科的发展[14]。2018年ACC/AHA/HRS《心动过缓和心脏传导阻滞患者的评估和管理指南》首次将HBP列入指南推荐：对于左心室射血分数（LVEF）36%～50%的房室传导阻滞（AVB）患者，如果预计心室起搏比例＞40%，可选择在心脏再同步化治疗（CRT）或HBP，优于传统右心室起搏（Ⅱa类）；对于有永久起搏器植入适应证的AVB患者，如果AVB阻滞部位在房室结，HBP可保持心室的生理性激动（Ⅱb类）[15]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南也对HBP进行了推荐：对于CRT无反应、左心室导线植入失败及慢性房颤合并心衰需要高比例心室起搏的患者，HBP可作为心脏再同步化的选择[16]。而左束支起搏目前处于起步阶段，尚无指南推荐，但已有的病例报道或小规模观察性研究均证实其具有诸多优势，为左束支传导阻滞患者的起搏治疗提供了新的选择。
 
小样本研究证实了希浦-系统起搏在部分患者中的安全性和有效性，但尚无大规模、随机对照研究比较其与常规右室起搏或双室起搏的临床效果，尤其缺乏长期预后如生存率的循证医学证据。相信随着临床研究的进步，希浦-系统起搏能为患者带来更多获益。
 
心律学的进展让人欣喜，但仍有大量的临床问题等待解答，也有众多的心律失常患者等待救治。期待更多有志之士为心律学的进步做出贡献，前路漫漫，我国心律失常的诊疗任重而道远，每一位电生理医师应不择地而息。
 
参考文献
 
[1]           ZUNGSONTIPORN N, LINK M S. Newer technologies for detection of atrial fibrillation[J]. BMJ, 2018, 363: k3946.
[2]           STEINHUBL S R, WAALEN J, EDWARDS A M, et al. Effect of a Home-Based Wearable Continuous ECG Monitoring Patch on Detection of Undiagnosed Atrial Fibrillation: The mSToPS Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2018, 320(2): 146-155.
[3]           COWAN J C, WU J, HALL M, et al. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England and its association with uptake of oral anticoagulation[J]. Eur Heart J, 2018, 39(32): 2975-2983.
[4]           PICCINI J P, XU H, COX M, et al. Adherence to guideline-directed stroke prevention therapy for atrial fibrillation is achievable[J]. Circulation, 2019, 139(12): 1497-1506.
[5]           DI BIASE L, MOHANTY P, MOHANTY S, et al. Ablation Versus Amiodarone for Treatment of Persistent Atrial Fibrillation in Patients With Congestive Heart Failure and an Implanted Device: Results From the AATAC Multicenter Randomized Trial[J]. Circulation,2016, 133:1637-1644.
[6]           PRABHU S, TAYLOR A J, COSTELLO B T, et al. Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction: The CAMERA-MRI Study[J]. J Am CollCardiol,2017, 70:1949-1961.
[7]           MARROUCHE N F, BRACHMANN J, ANDRESEN D, et al. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure[J]. N Engl J Med,2018, 378:417-427.
[8]           PACKER D L, MARK D B, ROBB R A, et al.Effect of Catheter Ablation vs Antiarrhythmic Drug Therapy on Mortality, Stroke, Bleeding, and Cardiac Arrest Among Patients With Atrial Fibrillation: The CABANA Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2019,321(13):1261-1274.
[9]           REDDY V Y, NEUZIL P, KORUTH J S, et al. Pulsed Field Ablation for Pulmonary Vein Isolation in Atrial Fibrillation[J].J Am CollCardiol,2019, 74(3):315-326.
[10]         中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组, 中国医疗保健国际交流促进会, 精准心血管病分会, 等.单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南[J]. 中华心血管病杂志, 2019,47(3): 175-196.
[11]         TOWBIN J A, MCKENNA W J, ABRAMS D J, et al. 2019 HRS Expert Consensus Statement on Evaluation, Risk Stratification, and Management of Arrhythmogenic Cardiomyopathy[J]. Heart Rhythm,2019. pii: S1547-5271(19)30438-2.
[12]         TUCKER N R, ELLINOR P T. Emerging directions in the genetics of atrial fibrillation[J]. Circ Res,2014,114:1469-1482.
[13]         CRONIN E M, BOGUN F M, MAURY P, et al.2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS expert consensus statement on catheter ablation of ventricular arrhythmias[J]. Heart Rhythm,2019. pii: S1547-5271(19)30210-3.
[14]         VIJAYARAMAN P, DANDAMUDI G, ZANON F, et al. Permanent His bundle pacing: Recommendations from a Multicenter His Bundle Pacing Collaborative Working Group for standardization of definitions, implant measurements, and follow-up[J]. Heart Rhythm,2018, 15(3):460-468.
[15]         Writing Committee Members, KUSUMOTO F M, SCHOENFELD M H, et al. 2018 ACC/AHA/HRS guideline on the evaluation and management of patients with bradycardia and cardiac conduction delay: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Heart Rhythm, 2018.pii: S1547-5271(18)31127-5.
[16]         中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志,2018, 2:196-225.