导语：激素是免疫治疗不良反应的利器，绝大部分的情况都能搞定。可是，凡事总有例外，激素也有失灵的时候。如果激素不中用，我们还能有哪些药物可供选择？人民卫生出版社特别邀请到了北京协和医院呼吸与危重症科的王汉萍教授，就“应对免疫治疗不良反应 协和专家分享实战经验”这一话题展开系列讨论。本期为第7篇内容——治疗irAE激素不中用时 还能选择哪些药物？后续将推送第8篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

免疫相关不良反应的治疗当中，激素治疗处于一线地位。绝大部分的疾病，绝大部分系统的不良反应，都可以通过激素的治疗来解决。

但是，某些情况下，比如激素不敏感，或者激素效果不够理想，或者激素剂量减不下来时，就会考虑要使用二线药物。尤其是一些重要的或者重症不良反应的治疗，光靠激素往往可能会看不到特别好的效果。这个时候，就会要选用一些二线的药物。

二线的药物，实际上就是其他的免疫抑制剂。这里面包括很多种不同类型的（药物），包括：钙调磷酸酶抑制剂、一些烷化剂、一些抗代谢药物，还有一些单抗类药物。

这里面有一类特殊的，就是免疫球蛋白。这个药物主要是通过封闭人体内的抗体起作用。在临床中人免疫球蛋白更加常用，因为它比较安全。但是从作用的角度来讲其作用其实不是特别的明确。但是在有些系统会比较适合去使用免疫球蛋白，比如肺炎。免疫性肺炎跟感染之间很难鉴别。这个时候用人免疫球蛋白，一方面对免疫性的炎症可能会起到一定的作用，最主要的是如果感染不除外的时候，对感染肯定是有帮助的。所以在重症肺炎的治疗中，经常会去使用人免疫丙种球蛋白，我觉得这是没有问题的。第二，就是人丙种球蛋白的使用还可以让PD-1抑制剂这些药物加速从体内排出，这也是一个作用机制。

另外，还有一些肝炎的病人，也会使用到免疫球蛋白。另外，还有就是对中枢神经系统和血液系统这两个副作用，用免疫球蛋白还是有比较好的作用。血液系统毒性发生时，在病理上很难看到淋巴细胞的浸润，有一些也是抗体损伤导致的，所以这种情况下用人免疫球蛋白能起到一定作用。

另外，神经系统毒性比如脑炎，它很可能是一个抗体介导的损伤机制，这个时候用人免疫球蛋白，效果有可能就会好一点。包括重症肌无力，人免疫球蛋白的效果也还是会可以的。当然，它的效果没有那么快，不是立竿见影的那种效果。

所以，总体来讲，在（免疫治疗）不良反应的治疗当中，人免疫球蛋白还是占有一定的地位。

第二个，要强调的其实是一些单抗类药物。单抗类药物，主要是针对一些炎症介质和一些细胞因子的单抗，也叫做生物制剂。单抗类药物最大的作用特点，就是它靶向性地针对一些炎症介质，比如说肿瘤坏死因子α，比如说白介素-6。

白介素-6的抑制主要通过白介（素）-6受体的抑制剂，也就是妥珠单抗。所以它封闭的是IL-6的受体，把这个受体抑制了之后，白介（素）-6和白介（素）-6受体之间的结合当然就不存在了。IL-6，TNF-α也好，包括还有一些IL-17、IL-2，在整个炎症的级联反应中占到很重要的地位，相当于是炎症的产物。从下游去阻断炎症，从安全性上来讲，比光用激素要好；效果的话，两个加起来更好。单抗类药物还有一个作用特点，就是比较快速。另外针对肿瘤坏死因子TNF-α的单抗，有不同的剂，在消化科的克隆病（克罗恩病）和溃疡性结肠炎的治疗中就占到很重要的地位，它对于免疫性肠炎的效果也确实非常好。所以在难治性结肠炎的治疗中，TNF-α单抗的地位也是比较高的。但是我们在使用中要注意它的副作用：第一，它容易过敏，相当于输液反应；第二，它跟慢性感染的活动有相关性。所以，我们需要去除外一些慢性感染的存在再去使用。在既往免疫性肺炎和心肌炎的治疗中，也都有推荐TNF-α的使用。现在，指南上在给出推荐的同时会注明，TNF-α治疗有可能会加重呼吸衰竭，有可能会加重心功能衰竭，所以，心功能太差的病人，就不要使用抗TNF-α治疗了。

在免疫性结肠炎的治疗中，除了TNF-α治疗，还有一个整合素抗体，目前在TNF-α单抗之外，是另一个治疗选择。而且我觉得它的地位还会上升，主要因为它控制肠道炎症的同时，免疫抑制作用比较轻，也就是治疗相关感染的风险会更低。所以往后有可能（它的地位）会进一步地上升。但是整合素抗体却不能用于中枢神经系统irAE，因为它没法透过血脑屏障，没法在神经系统之内起作用。

前面已经说到白介（素）-6受体的抑制剂，第一，它的作用特别地快，第二安全性很好，第三对肺炎的效果也挺好的。当然了，我们目前还缺乏更多的证据。我们知道，现在可参考的文献可能也就是一个回顾性的30多例的报道，报导了加上妥珠单抗之后，不良反应患者整体的转归会更快，可以减少住院率，让整体的有效率更高。但是，尚没有前瞻性的研究，没有更大的数据证明。我们也是借鉴于其他系统，尤其是风湿免疫病方面的使用，把它用到免疫治疗不良反应之后，发现它确实还是很有效的。

另外，妥珠单抗还有一个适应症，是CAR-T引起的CRS（严重细胞因子释放综合征）。我们知道，CAR-T细胞本身就是一个免疫治疗，而且有可能会诱发非常严重的细胞因子释放综合征，相当于是个炎症风暴。而妥珠单抗是它的一线治疗药物。所以，从这个角度来讲，治疗免疫治疗不良反应，它也是非常有依据的。

所有这种单抗类药物，在整个不良反应的治疗当中，应该能够带来更大的好处。我们要熟悉它，知道它的副作用，知道它的作用特点，然后按系统去选择这些药物。

另外还有一些钙调磷酸酶的抑制剂，主要是指环抱素、FK506（他克莫司）等。

这些药物，实际上也能够抑制急性炎症。但是，跟单抗类药物相比，可能应用的经验还不是很足。所以，我们可以后面再去有系统有选择地去使用，看看这些药物效果怎么样。

另外还有一个麦考酚酸酯MMF（Mycophenolate Mofetil）。实际上在很多系统的不良反应里面，都有推荐使用麦考酚酸酯，比如心肌炎、肝炎、肺炎、肠炎，都有在推荐使用。从理论上来讲，它也是能够对急性炎症起到抑制作用。实际上它的作用很难去评估，主要因为它的作用特点，没有那么快那么强，所以加上去后看不到快速的变化，不知道它的作用有多少。当然，这可能跟我们使用比较偏晚，加之经验不够多有关系。未来我们也还是可以好好地再去挖掘一下这些药物的作用。

总体来讲，免疫相关不良反应的二线治疗仍缺乏证据。所以，任何的一点尝试，和一点有思考的治疗探索，都会对这个疾病的治疗带来一些新的变化，也能帮助我们去优化治疗，去改善预后。这一块有很多工作可以做。但是，一定是要有思考的，一定要顾及到疗效和安全性，要通过我们的治疗让免疫相关不良反应得到更好的转归。