29岁已婚女性，月经稀发2年余，检查发现垂体微腺瘤，口服溴隐亭治疗2个月月经正常来潮，治疗6个月血泌乳素下降至正常，予逐渐减量至2.5mg维持治疗1年，MR提示垂体微腺瘤缩小。后发现自然妊娠后停药溴隐亭，孕6个月时出现左眼视力下降，如何诊治？
 
病历摘要
 
患者王××，29岁，已婚，因检查发现垂体微腺瘤2年余，孕6个月，左眼视力下降1周于2016年7月12日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
患者于2014年1月开始月经稀发，周期30~90天不等，经期及经量正常。检查泌乳素150.5ng/ml，垂体MR提示鞍区占位性病变，考虑垂体微腺瘤8mm×9mm，口服溴隐亭1.25mg，每日1次，逐渐增加剂量至2.5mg，每日2次，服药后2个月月经正常来潮，2.5mg，每日2次治疗6个月血泌乳素下降至正常，维持治疗3个月复查泌乳素正常，予逐渐减量至2.5mg，每日1次维持治疗，治疗期间一直避孕，2016年2月23日检查发现早孕，停药，复查泌乳素PRL 78ng/ml，复查MR提示垂体微腺瘤8mm×8mm，视野检查正常，无视力障碍等不适，一周前出现左眼视力下降就诊，无头痛、恶心、呕吐等不适。
 
患者平素无自主溢乳、无心悸、多食、消瘦等不适。
 
12岁初潮，5~7天/28天，经量适中，色红，无痛经。LMP：2016年1月10日，27岁结婚，孕2产0，足月产0次，人工流产1次。
 
既往史、个人史无特殊。
 
体格检查
 
体重54kg，身高160cm，发育正常，五官及肢端未见异常，右眼视力1.5，左眼0.5（怀孕前视力1.2），视野检查提示双侧颞上缺损，双侧乳房检查见少许乳白色乳汁排出，下腹隆起，子宫增大如孕6个月，胎心142次/分，未及宫缩。
 
妇科检查
 
外阴发育正常，阴道通畅，少量白带，宫颈Ⅰ度糜烂，宫口闭，宫体增大如孕6个月，胎心142次/分。
 
辅助检查
 
2016年8月12日催乳素、甲状腺功能：PRL 380.2ng/ml（我院参考值2.8~29.2ng/ml）甲状腺功能正常，肝肾功能正常。
 
MR提示垂体腺瘤10mm×10mm×10mm，压迫视交叉。
 
门诊诊断
 
1.妊娠合并垂体微腺瘤。
2.G2P0宫内孕单活胎。
 
诊治经过
 
予溴隐亭2.5mg，每日1次口服，1周后增加至2.5mg每日2次口服，服药2周，复查PRL 300.15ng/ml，视力恢复至0.8，视野检查缺损减轻，服药1个月复查PRL 270.15ng/ml，视力恢复至1.0，服药2个月复查PRL 256.06ng/ml，视力1.2，2016年11月20日足月顺产一健康女婴，产后未哺乳，产后2个月复查PRL 62.3ng/ml，继续予溴隐亭2.5mg，每日2次口服至今，产后3个月月经来潮。
 
2017年2月20日复查性激素六项、甲状腺功能、脑垂体MR。
 
FSH 5.11IU/L，LH 3.26IU/L，E2 40.30pg/ml，PRL 38.2ng/ml，P 0.60ng/ml，T 39.08ng/ml。
 
脑垂体MR垂体微腺瘤8mm×8mm，甲状腺功能正常。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路？
 
该病例特点如下：患者29岁，月经稀发2年余，检查发现垂体微腺瘤，口服溴隐亭治疗2.5mg，每日2次，服药后2个月月经正常来潮，治疗6个月血泌乳素下降至正常，予逐渐减量至2.5mg维持治疗1年，MR提示垂体微腺瘤缩小，发现自然妊娠后停药，孕6个月，出现左眼视力下降，检查发现视野缺损，复查泌乳素380.2ng/dl，垂体MR提示垂体瘤增大，压迫视交叉，继续口服溴隐亭后视力逐渐好转。并足月顺产一健康婴儿，产后继续予溴隐亭2.5mg每日2次口服，PRL进行性降低，视野检查发现视野缺损好转，垂体MR提示垂体微腺瘤缩小，并恢复月经来潮，疗效满意。
 
妊娠期间雌激素水平升高，刺激垂体PRL细胞增殖和肥大，导致垂体增大及PRL分泌增多、肿瘤体积增大，垂体体积也可增大1倍以上，正常生理情况下，PRL分泌细胞占腺垂体细胞的15%~20%，妊娠末期可增加到70%，患者可能出现血PRL水平异常升高甚至出现视神经受压导致视野缺损，本患者怀孕后停药半年出现视力下降，视野缺损等视神经压迫症状，复查MR提示垂体腺瘤较前增大（2016年2月23日8mm×8mm，2016年8月12日10mm×10mm），继续予溴隐亭治疗，视神经压迫症状好转，疗效满意，正常产后若不哺乳，产后4周血清PRL水平降至正常，本患者产后一直服用多巴胺受体激动剂DA治疗，3个月泌乳素复查下降接近正常，减少垂体瘤手术引起垂体功能减退、放射性脑坏死、损伤脑神经甚至诱发继发性恶性肿瘤等并发症发生，本患者停药后出现垂体瘤增大，可能停药以及妊娠期雌激素水平升高有关。
 
（二）妊娠合并垂体瘤药物治疗减量维持和停药时机？
 
多巴胺激动剂治疗高PRL血症、垂体PRL腺瘤，不论降低血PRL水平还是肿瘤体积缩小，都是可逆性的，需长期用药维持治疗。在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变3~6个月微腺瘤患者即可开始减量。大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小，PRL正常后也可开始减量，减量应缓慢进行，每1~2个月减少溴隐亭1.25mg/d，同时复查血PRL水平，直至最小有效剂量作为维持量，DA只抑制泌乳素瘤细胞生长，短期用药停药后腺瘤会再长大导致复发，停药后总体复发的风险为26%~69%不等，停药后1年内是复发高风险时期，复发风险与诊断HPRL时的PRL水平和肿瘤大小正相关，有研究显示肿瘤每增加1mm复发的风险为18%。有分析研究结果显示，当DA治疗时间超过2年，停药后复发率明显低于治疗时间少于2年的患者。因此，停药时机应为小剂量DA维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后，停药初期每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或停药第1年每3月复查1次血PRL，以后每年查1次，如PRL升高，复查MRI垂体腺瘤是否增大，仍需长期以最小有效剂量，妊娠期DAs治疗首选的药物是溴隐亭。溴隐亭可以有效缩小瘤体并缓解症状，且溴隐亭作为经典的DA药物，已累积较多的临床经验。但DA通过胎盘屏障，现仍缺乏确切证据证明妊娠期DA长期应用对胎儿的安全性。尤其孕初4周，是胎儿器官形成的关键时期，尽量将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内，当发现妊娠即停用多巴胺激动剂，主要考虑外源性药物对胎儿发育可能造成的意外影响，妊娠后催乳素的升高并不能反映垂体瘤的体积和肿瘤生长活力，所以微腺瘤、鞍内大腺瘤或较小的大腺瘤未累积视交叉者，在发现妊娠后尽快停用DA。停药后应定期测定血PRL水平和视野检查。正常人怀孕后PRL水平可以升高10倍左右，患者血PRL水平显著超过治疗前的PRL水平时要密切监测血PRL及增加视野检查频度。一旦发现视野缺损或海绵窦综合征，立即加用溴隐亭可望在1周内改善缓解。若不见好转，应考虑手术治疗。
 
总结与指导
 
妊娠期微腺瘤增大风险约3%，但未手术的大腺瘤增大风险达32%，因此，妊娠期重点在于垂体泌乳素瘤的管理和监测，主要风险在于已控制的垂体泌乳素瘤增大，妊娠前应行MRI评估肿瘤大小，若孕前未行视野检查，应在确认妊娠后立即检查，并在妊娠期每2~3个月重复1次。如果明确疾病进展，需立即开始DA治疗，妊娠期间，血清催乳素可以升高10倍，分娩时更可高达150~300μg/L。而且，妊娠期雌激素异常升高，刺激催乳素细胞增生，垂体体积也可增大1倍以上，血PRL升高水平与肿瘤增大不平行，并不能反映肿瘤生长情况，因此整个孕期应定期进行视野检查，若出现视野缺损、头痛等神经系统症状，需行MRI平扫明确肿瘤是否增大。对于大腺瘤妇女，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可允许妊娠，在妊娠期需要每2个月评估一次。妊娠期间肿瘤再次增大者给予溴隐亭仍能抑制肿瘤生长，但整个孕期须持续用药直至分娩。药物对母亲和胎儿的影响可能比手术小。药物治疗需要严密的监测。对溴隐亭没有反应及视力视野进行性恶化时应该经蝶鞍手术治疗并尽早终止妊娠（妊娠接近足月时）。
 
（韦枝红　纵林）
 
（环球医学编辑：常路）