在延长晚期肺癌患者生存的征程中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，一代更比一代强。第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗，确能给EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来更多获益，但并非每位患者都如此。如何把这部分效果不佳的患者提前识别出来，缺乏临床数据和可靠生物标志物。2021年11月，日本学者发表在《Eur J Cancer》的一项研究回顾性研究，初步给出一些参考答案。
 
奥希替尼一线治疗PFS和OS均更佳 但哪些患者效果不佳尚无法提前辨别
 
EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因突变。对于EGFR突变患者，与细胞毒性化疗相比，EGFR-TKIs延长了无进展生存期（PFS）。第一代（吉非替尼或厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR-TKIs为EGFR突变阳性NSCLC的初始治疗。
 
奥希替尼是第三代EGFR-TKI，最初用于二线治疗后T790M介导的耐药患者。在2018 FLAURA研究中（一项纳入既往未经治EGFR突变阳性NSCLC患者的随机III期试验），与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼的PFS改善更佳（18.9 vs 10.2个月，风险比[HR]0.46，95% CI 0.37～0.57，P＜0.0001）。2019年被证实，奥希替尼总生存期（OS）优于第一代EGFR-TKIs。
 
然而，奥希替尼作为初始治疗的临床可测量预后因素的报道有限。此外，FLAURA研究日本亚组OS的趋势与总体人群不同。另外，日本人群的肺炎发病率高于其他人群。
 
日本回顾性研究：奥希替尼初始治疗 PD-L1表达预示PFS较差
 
发表在《Eur J Cancer》的该项回顾性、多中心队列研究，纳入了538例在2018年8月～2019年12月期间奥希替尼初始治疗的EGFR突变阳性患者。
 
中位观察期为14.7个月（四分位距11.4～20.0）。中位PFS为20.5个月（95% CI 18.6～未达到）。
 
多变量分析显示，性别（男性）（风险比[HR]1.99，95%CI 1.35～2.93，P=0.001）、恶性积液（HR 1.51，95%CI 1.11～2.04，P=0.008）、肝转移（HR 1.55，95%CI 1.03～2.33，P=0.037）、晚期不能切除（HR 1.71，95%CI，1.04～2.82，P=0.036）、突变类型和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达与PFS相关。
 
L858R（HR 1.55，95%CI 1.01～2.38，P=0.043）和罕见突变（HR 3.15，95%CI 1.70～5.83，P＜0.001）与PFS相关。
 
PD-L1表达为1%～49%（HR 1.66，95%CI 1.05～2.63，P=0.029）、≥50%（HR 2.24，95%CI 1.17～4.30，P=0.015）和未知（HR 1.53，95%CI 1.05～2.22，P=0.026）与PFS相关。
 
219名患者中断治疗的主要原因为疾病进展（44.3%）、肺炎（25.5%）和其他不良事件（16.0%）。
 
因此，在奥希替尼初始治疗期间，PD-L1表达与PFS显著相关。值得注意的是，不良事件是停药的重要原因。
 
PD-L1高表达者 或应使用免疫治疗
 
这是第一项对临床实践中奥希替尼一线治疗的大规模回顾性队列研究。已经确定了多个可在临床实践中测量的预测PFS的生物标志物，可帮助治疗决策。关于PD-L1表达和突变类型的结果，可能对EGFR突变阳性患者初始或后续治疗方案的选择很重要。安全性结果和停药原因，需要仔细评估。
 
肿瘤PD-L1表达水平是使用免疫检查点抑制剂已知的生物标志物；然而，它也与EGFR-TKIs的疗效相关。无论PD-L1表达如何，与一代二代EGFR-TKIs相比，奥希替尼PFS更佳。然而，这些既往报告有局限性，包括分析的病例数量少、免疫染色方法有差异以及PD-L1表达的cut-offs值不一致。本研究的优势在于，与早期报告相比，病例数量足够多，并且使用的免疫染色方法（22C3）与实际临床实践相关。
 
一项重要的新发现是，奥希替尼一线治疗PD-L1高表达患者不那么有效。PD-L1高表达与EGFR-TKI耐药相关的原因，尚不完全清楚；然而，PD-L1表达通过多种机制上调，包括癌基因的激活。例如，YAP（yes相关蛋白）是一种癌基因，主要调节Hippo通路；YAP调节EGFR-TKI耐药NSCLC细胞系中PD-L1的表达，而吉非替尼耐药PC9细胞（19del）的YAP和PD-L1表达高于亲代细胞。需要进一步的转化研究，以探究使用PD-L1表达作为奥希替尼预后生物标志物的意义。
 
EGFR突变阳性患者EGFR-TKIs二线治疗后，可使用免疫检查点抑制剂；化疗后免疫检查点抑制剂二线治疗，给EGFR突变阳性患者带来的获益微乎其微。PD-L1高表达可能预测免疫检查点抑制剂在EGFR突变阳性NSCLC患者中有疗效。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂和紫杉醇是EGFR突变阳性患者一种有前景的治疗选择。研究者认为，免疫检查点抑制剂在EGFR突变阳性肺癌中的应用，值得进一步研究。
 
关于突变类型，19del和L858R的治疗效果有差异，既往对第一代第二代EGFR TKIs的荟萃分析中有报道。与第一代第二代EGFR TKIs相比，一线奥西替尼治疗与PFS更好相关；然而，由于只有L858R亚组分析的OS结果，仍不清楚19del和L858R患者是否应采用相同的治疗。
 
该研究显示，奥西替尼初始治疗时，不同突变类型的PFS存在显著差异，L858R患者的中位PFS为16.9个月，相对优于FLAURA研究。L858R患者的最佳一线治疗仍然存在争议。一项II期试验评估了奥西替尼对罕见突变患者的疗效，结果显示，患者的中位PFS为8.2个月。然而，这项研究纳入了既往接受过治疗的患者。在本研究中，中位PFS为7.8个月，表明疾病得到了一定程度的控制。
 
FLAURA研究的结果表明，日本人群因AEs的停药率可能高于其他人群。本研究有相似发现，538名患者中有219名在数据截止点停止治疗，其中91人（41.2%，91/219）因不良事件而停止治疗，56人（25.6%，56/219）因肺炎而停止治疗。此外，因肺炎而中断治疗的患者转为二线治疗的比率，比因疾病进展或其他不良事件而中断治疗的患者更差。
 
此外，因肺炎以外的所有不良事件而停止治疗的患者，几乎都继续使用EGFR TKIs二线治疗；而56名因肺炎而停止治疗的患者，12人（21.4%）无法继续使用其他EGFR TKIs治疗。这表明，当患者奥西替尼治疗后发生肺炎时，他们倾向于避免选择其他EGFR TKIs进行后续治疗，并且可能不会从EGFR TKIs中完全获益。
 
总之，在真实世界的实践中，奥希替尼一线治疗后PFS有获益；本研究确定了几个可能影响EGFR突变阳性NSCLC患者治疗策略的疗效预测因子。由于不良事件（尤其是肺炎）是导致停药的一个重要原因，研究者计划继续研究不良事件对长期预后的影响。
 
 
（选题审校：闫盈盈  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）