俗话说，道高一尺魔高一丈！人类对抗细菌病毒，就面临这样的困境。
 
我国，随着HIV抗病毒治疗全国免费以来，死亡率大幅下降，但是耐药问题也随之而来。治疗前耐药（PDR）则会影响一线抗逆转录病毒疗法（ART）的长期有效性。2021年11月，中国学者发表在《BMC Infect Dis》的一项横断面调查显示， 2014～2020年中国西南地区HIV阳性者PDR的总体流行率，已达中等水平。
 
治疗前耐药影响一线治疗长期有效性 中国许多地区已达到中等水平
 
中国自2003年建立全国免费HIV抗病毒治疗以来，HIV感染者的病死率显著降低，HIV/AIDS感染者的寿命延长。然而，随着抗逆转录病毒药物使用的增加，耐药已成为一个紧迫的问题。治疗前耐药（PDR）是指在抗病毒治疗前检测出耐药，包括传播性耐药（TDR）或原发性耐药性，或之前接受过治疗，然后重新开始抗病毒治疗。研究发现，发生PDR的患者治疗12个月内病毒学失败的风险高出2～3倍，这将降低一线治疗的长期有效性。因此，在ART开始前及时监测耐药突变（DRM）和耐药菌株的传播，可以为中国大规模预防和控制计划提供科学依据。
 
为了应对耐药病毒带来的挑战，世界卫生组织（WHO）于2012年制定了预防HIV耐药的全球战略。随后，WHO制定了针对开始ART的耐药人群进行监测的策略，建议监测HIV耐药水平和与HIV耐药相关的因素。
 
国家监测数据显示，中国的PDR流行率仍处于较低水平，但最新研究表明，中国许多地区的PDR已达到中等水平，如上海（17.4%，55/317）、天津（11.5%，35/305）、广西（7.21%，83/1151）和北京（6.12%，57/932）。根据抗逆转录病毒药物使用综合指南，在以非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）为一线治疗的国家，NNRTI耐药比例远高于核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和蛋白酶抑制剂（PI），如果携带NNRTI耐药突变的HIV阳性个体达到10%以上，则需要修改一线治疗方案 。
 
对广西钦州的横断面调查 PDR总体发生率为中等6.0%
 
发表在《BMC Infect Dis》的该研究，目的是评估2014～2020年中国西南部开始ART的HIV阳性个体的PDR流行率。
 
在广西钦州进行了该连续横断面调查。对2014～2020年新诊断HIV的个人采集血样。分别使用Stanford HIV数据库算法和HIV-TRACE，对HIV-1 pol序列进行PDR和遗传网络分析。采用单变量和多变量逻辑回归模型，探讨与PDR相关的潜在因素。
 
共纳入3236名HIV阳性个体。PDR的总流行率为6.0%（194/3236）。NNRTI的PDR频率（3.3%）远高于NRTI（1.7%，p＜0.001）和PI（1.2%，p＜0.001）。
 
多变量逻辑回归分析显示，18～29岁（调整比值比（aOR）：1.79，95% CI 1.28～2.50）或30～49岁（aOR:2.82，95% CI 1.73～4.82）和CRF08_BC（aOR:3.23，95% CI 1.58～6.59）个体的PDR显著较高。
 
共有1429个（43.8%）序列连接，形成从2～119个个体的传播簇。10个集群中的22个个体具有相同的DRM，大多数为NNRTI（50%，5/10）。
 
整体而言，PDR的流行率为中等，在网络中的遗传相关个体中有许多相同的DRM病例，进一步说明了监测研究对缓解PDR的重要性。
 
迫切需要实施HIVDR监测计划和常规检测耐药
 
该横断面研究在钦州市3236名ART初治HIV阳性个体中调查了DRM发生率，得出总体PDR流行率为6.0%（194/3236，95% CI 5.1～6.8%）。根据WHO对HIVDR发生率的定义，分为低（＜5%）、中（5%～15%）和高（＞15%）。调查显示，钦州地区PDR流行率为中等（5～15%）。其高于2012～2013年钦州的流行率（2.6%，1/38），广西其他地区亦如此。2014年～2020年，钦州市PDR的总体流行率没有下降趋势。类似地，在HIV流行最严重的省份，如广西，PDR率也在上升，与2009年～2017年云南德宏（3.48%～9.48%）和四川凉山（4.1%～12.2%）类似。
 
此外，该研究中最常见的NNRTI突变为E138A、K103N和V179D突变，这与未接受ART的HIV/AIDS患者全国试验调查中的结果一致。与既往研究一样，NRTI最常见的突变是K70K突变。
 
在中国，推荐的一线方案是AZT或D4T+3TC+NVP。自2010年以来，D4T逐渐被AZT或TDF取代。目前，一线治疗为TDF或AZT+3TC+EFV或NVP，可有效降低获得性耐药。然而，除D4T外，该研究中NNRTI PDR的流行率为3.3%（95% CI 2.6～3.9），低于改变一线抗ART治疗推荐的阈值10%。类似地，过去的一些研究表明，PDR主要由对NNRTI的耐药驱动，尤其是对EFV、NVP和/或RPV的耐药率更高。这些结果表明，目前的D4T、EFV和/或NVP和/或RPV的一线ART方案需要修改。此外，建议在开始ART之前进行耐药检测和病毒载量测量。
 
PDR可能受到许多复杂因素的影响。探索性研究发现年龄是PDR的影响因素。在江苏省、山东省、广西和越南进行的研究表明，与50岁及以上人群相比，18～29岁的年轻人更容易产生耐药。研究者猜测，一方面，年轻人用药的依从性可能较低；另一方面，如果这些人从事性活动，可能进一步将PDR菌株传播给性伴侣。
 
此外，在本研究中，男-男性关系和注射毒品并非PDR的显著预测因素。但是，该研究中与男性发生性关系或注射毒品的男性样本量较小，可能会降低确定这些关键人群是否存在PDR风险的统计效能。然而，注射毒品人群的影响仍然很大，该人群中经常观察到ART依从性较低或可以解释这一现象。
 
总之，这些发现表明，在对HIV阳性个体的临床管理中，迫切需要实施HIVDR监测计划和常规检测耐药。对于ART初治患者，耐药监测的结果可以指导临床医生确定更有效的一线治疗方案。此外，改善ART依从性的干预措施和调查，包括更多关于潜在传播的具体信息，有助于减少甚至阻止耐药菌株的持续传播。对于国家而言，大规模研究有助于制定国家ART指南。
 
 
（选题审校：何娜  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）