院内死亡，三分之一到一半由脓毒症导致或促发。脓毒症患者的重症感染表现为炎症和氧化损伤，而ICU患者往往缺乏维生素C这一重要抗氧化剂，因此维生素C在脓毒症中的作用受到广泛关注。然而，关于维生素C治疗脓毒症的研究结果各异。
 
2022年1月，韩国学者发表在《Crit Care》的一项全国性队列研究表明，维生素C≥5天与脓毒症患者住院死亡率降低相关。
 
维C治疗脓毒症有无生存获益 回顾性研究与随机研究结果不一
 
脓毒症是一种威胁生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。重要的是，脓毒症每年造成全球500多万人死亡，为重大的公共卫生问题。在过去几十年中，对于脓毒症，人们探索了不少新的治疗干预措施，然而这些措施显示的获益不一。
 
维生素C可下调促炎细胞因子，维持内皮屏障的完整，促进儿茶酚胺、加压素和皮质醇的产生。最近的一项回顾性研究表明，维生素C、氢化可的松和硫胺素联合应用，能给脓毒症患者带来显著生存获益。维生素C单独或与氢化可的松和硫胺素联合治疗脓毒症，尽管已经进行多项随机研究，但这两类治疗均未与结局显著改善相关。究其原因，这些研究没有足够的效力考察死亡率差异，并将维生素C的使用限制在最多4天。尽管这些研究大多数未控制氢化可的松的使用，但已证明低剂量糖皮质激素可逆转脓毒性休克。
 
最近的一项样本量较大的网络荟萃分析，评估了维生素C、糖皮质激素和硫胺素单独或联合对死亡率和其他结局的影响。然而，该分析并未评估治疗持续时间，并可能存在已发表研究有异质性的局限性。
 
韩国研究：静注VC≥5天与脓毒症患者住院死亡率降低显著相关
 
发表在《Crit Care》的该研究，旨在确定维生素C单药≥5天或与糖皮质激素和/或硫胺素联合，是否与脓毒症人群和亚人群的死亡率降低相关。
 
使用韩国国家健康保险服务数据库进行全国性基于人群的研究。2017年1月～2019年12月，共有384282名成人脓毒症患者收治入重症监护病房。主要结局为住院死亡率，关键次要结局为90天死亡率。
 
平均[标准差]年龄为69.0[15.4]岁；57%为男性；分别有36327人（9%）和347955人接受和未接受维生素C。在倾向评分匹配后，每组纳入36327名患者。
 
治疗组的住院死亡率降低了0.9%（17.1% vs 18.0%；95% CI，-1.3～-0.5%；p＜0.001），差异显著但极小。然而，接受维生素C≥5天的患者死亡率下降更大（vs 1～2天或3～4天）（15.8% vs 18.8% vs 18.3%；p＜0.001）。
 
此外，维生素C与老年、多种合并症、肺炎、泌尿生殖道感染、脓毒性休克和机械通气患者的住院死亡率较低相关。90天死亡率的结果，与之一致。
 
此外，维生素C单用或与硫胺素联合，与住院死亡率降低显著相关。
 
因此，脓毒症患者静脉注射维生素C≥5天，与住院死亡率和90天死亡率显著降低相关。维生素C联合糖皮质激素和/或硫胺素治疗特定脓毒症亚组，值得进一步研究。
 
大剂量长期维C的效果 有待进一步探究
 
脓毒症和脓毒性休克患者的住院死亡率分别为17.1%和28.7%。这与脓毒症-3标准中10%的死亡率，以及最近使用美国医疗保健数据库进行的一项研究中24.8～28.2%的脓毒性休克死亡率一致。
 
迄今为止，已有几项随机试验评估了维生素C辅助治疗脓毒症的疗效，但结果相互矛盾。对于主要结局，由于缺乏效力，这些研究使用SOFA评分和无呼吸机天数及无血管升压药天数，而非死亡率。此外，相当一部分患者接受了糖皮质激素，进一步削弱了效应量。
 
该研究的主要优势在于利用现有最大的国家数据，评估维生素C与脓毒症患者死亡率之间的相关性，同时控制糖皮质激素的使用。
 
该研究的另一个优点是数据库中没有缺失值。结果显示，即使在倾向评分匹配后，维生素C治疗的患者医院死亡率和长期死亡率仍均有所降低。然而，与既往观察性研究中证明的较大效应量相比，0.9%～1.6%的死亡率差异可能不具有临床意义。
 
脓毒症可下调细胞钠依赖的维生素C转运体。因此，血浆中的维生素C饱和度是否相应反映了脓毒症组织中的饱和度，尚不清楚。目前的结果表明，接受维生素C≥5天的患者死亡率显著降低。这一发现可能具有重要的临床意义，因为既往的大多数研究都将维生素C的使用限制在4天内，没有显示出生存获益。尽管使用了大剂量维生素C，但患者在停药数小时内可能出现维生素C缺乏。
 
在CITRIS-ALI研究中，停止治疗后，维生素C组的存活曲线与安慰剂组的存活曲线平行，表明维生素C的获益作用可能会随着时间的推移而减少。
 
既往维生素C治疗脓毒症的研究，获益与否并不一致，也可能是由于剂量不足所致。例如，ACTS研究结果为阴性，评估了仅接受1剂研究药物的患者。相反，CITRIS-ALI研究考察了更高剂量维生素C（200 mg/kg/d），发现脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征患者的死亡率显著降低。有趣的是，最近的一项荟萃分析揭示了高剂量（≥6～＜12 g/d）和非常高剂量（≥12 g/d）维生素C与死亡率降低有相关性。
 
该项脓毒症患者的全国性队列研究中，静脉给予维生素C与医院死亡率较低相关。然而，由于死亡率差异非常小，应谨慎解释这一结果。与既往荟萃分析一致的是，维生素C≥5天与死亡率降低更多相关，表明维生素C和死亡率可能存在剂量-效应关系。
 
有必要进一步开展随机试验，评估非常高剂量、长期维生素C治疗脓毒症的效果。还需要进一步研究，优化糖皮质激素和/或硫胺素组合后，评估维生素C在可能从治疗中获益的特定脓毒症亚群中的疗效。
 
 
（选题审校：姜丹  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）