难治性慢性咳嗽(RCC)暂无获批的治疗方法,超适应证用药虽能解燃眉之急,但疗效有限,还有可能产生不良反应。P2X3受体拮抗剂有望填补这一空白。
2022年8月,发表在《Clin Pharmacokinet》的一项I期研究,带来了有关选择性P2X3受体拮抗剂Eliapixant药效学、药代动力学和安全性的数据。
难治性慢性咳嗽暂无获批治疗 P2X3受体拮抗剂是希望所在
三磷酸腺苷(ATP)信号可激活嘌呤能P2受体,即P2X。P2X受体亚基(P2X1 P2X7)以同三聚体(如P2X3)和异三聚体(如P2X2/3)的形式出现。过多的ATP信号激活P2X3受体与许多疾病有关,包括RCC、子宫内膜异位症、膀胱过度活跃(OAB)和糖尿病神经性疼痛。P2X2/3异源三聚体是味觉的重要媒介。
难治性慢性咳嗽是指尽管根据指南进行了检查和治疗,但咳嗽仍持续8周或更长时间。在呼吸或咳嗽专科门诊就诊的患者中,多达40%报告难治性慢性咳嗽。慢性咳嗽可引起身体、心理和社会心理疾病。目前难治性慢性咳嗽还没有获批的治疗方法,且超适应证治疗的疗效和耐受性仍无法令人满意,亟需新的治疗方法。
Gefapixant的临床研究首次强调了P2X3受体通路在难治性慢性咳嗽中的重要性。Gefapixant是P2X3同三聚体和P2X2/3异三聚体的拮抗剂,在膜片钳研究中,P2X3和P2X2/3的半最大抑制浓度(IC50)分别为153 nM和220 nM。
在III期研究中,在第12周,与安慰剂相比,Gefapixant 45mg每日2次(BID)组醒后咳嗽频率减少了18%,在第24周减少了15%。
选择性P2X3受体拮抗剂对难治性慢性咳嗽有治疗潜力,P2X3受体阻断引起味觉障碍的风险更小。Eliapixant是一种有效的P2X3受体拮抗剂,其体外对P2X3和P2X2/3受体的IC50值分别为8~10 nM和129~163 nM,表明P2X3对P2X3受体的选择性约为P2X2/3受体的20倍。
使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验(FiH)研究表明,其药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系,药物浓度达到最大值的时间为1.5~3 h,半衰期(t)为24~59 h。与空腹状态相比,进食状态下Eliapixant的暴露量更大(最大观察药物浓度[Cmax]增加4.1倍,血浆浓度的时间曲线下面积[AUC]增加2.7倍)。在进食状态(10800 mg剂量范围内)和禁食状态下,暴露量低于剂量比例。Eliapixant对味觉的影响很小。
FiH研究之后是两部分I/IIa期研究(NCT03310645)。难治性慢性咳嗽患者的IIa期研究表明,Eliapixant在50 mg BID剂量下显著降低咳嗽频率和严重程度,且耐受性良好,味觉相关事件的发生率可接受,显示出靶标参与,并表明P2X3是治疗RCC的相关受体,而非P2X2/3。结果还表明了其他潜在适应证的可能剂量范围。Eliapixant正在进行其他疾病的II期临床研究,包括子宫内膜异位症(NCT04614246)和OAB(NCT04545580;EudraCT 2019-002575-34)。
Eliapixant I期研究:200和750 mg 有效性、安全性和耐受性良好
发表在《Clin Pharmacokinet》的该项I期研究,旨在健康受试者中考察Eliapixant剂量不断增加重复给药的药代动力学、味觉改变、安全性和药效学。
对47名健康男性进行了该重复给药、双盲、随机、安慰剂对照研究。受试者每日两次口服Eliapixant(10、50、200和750 mg)或安慰剂,持续2周。主要结局是不良事件的发生率和严重程度。其他结局包括药代动力学和味觉障碍。
Eliapixant的血药浓度在给药后3~4小时达到峰值。多次给药之后,血浆浓度在6天后达到稳态,在200和750 mg时,血浆浓度预计达到≥80% P2X3受体占位(RO)(药效所需水平)。随着剂量的增加,血浆浓度的增加低于剂量比例。
多次给药后,Eliapixant的平均血浆浓度出现较低的波峰-波谷波动,在200 mg和750 mg剂量时相似。
Eliapixant耐受性良好,味觉相关不良事件发生率较低。
超过24小时后,Eliapixant(200和750 mg)产生的血浆浓度覆盖了预测的治疗阈值,具有良好的安全性和耐受性。这些结果使Eliapixant用于难治性慢性咳嗽患者的临床研究取得进展。
Eliapixant临床研究取得重大进展 或还可用于其他疾病
本研究在健康男性个体中考察了Eliapixant连续递增剂量的药代动力学、味觉改变的潜力、安全性和药效学。200 mg和750 mg剂量的血浆浓度预计可达到≥80%的P2X3 RO,临床前研究表明,这是有效性所需的水平。
随着剂量的增加,AUC(0~12)显示和Cmax的上升低于预期,200 mg和750mg剂量之间变化不大,而且通过在剂量范围内降低剂量正常化AUC(0~12)值,表明剂量比例不存在,这与单次给药FiH研究一致。本研究中,多次给药后的t1/2值与FiH研究相似,尽管AUC数据表明是非线性吸收,但这通常被认为具有线性药代动力学。药代动力学结果在模型预测的预期范围内,并支持对难治性慢性咳嗽患者使用相同的剂量(10,50,200,750 mg BID)。在RCC研究中,Eliapixant的血浆浓度在200 mg和750 mg剂量之间增加,但与剂量的增加不成比例。RCC研究和该研究结果之间的差异可能是与在家服药的患者相比,当前研究的样本量更小,或者健康受试者在服药时的食品条件更严格/标准。
在服用Eliapixant 750 mg的第13天,观察到总体味觉评分(1.6分)显著降低,但未对多项测试进行调整,认为该剂量与安慰剂之间的差异(平均降低0.3分)不显著。在味觉调查问卷中,只有一个受试者报告味觉持续变化。总的来说,味觉障碍的发生率低,Eliapixant(3/35受试者;9%)和安慰剂(1/12受试者;8%)的发生率相似。Eliapixant观察到的味觉障碍事件是轻微的,并且三次事件中的两次持续时间很短(0.5~2 h)。味觉障碍的频率在正常受试者和慢性咳嗽患者之间似乎不同,可能是因为后者有迷走神经传入超敏。Eliapixant对P2X3受体的选择性约为20倍,其长末端t导致较低的峰谷函数,通过在整个给药期间保持治疗浓度,同时避免可能阻断P2X2/3异三聚体的过高峰值浓度,可能降低味觉相关的AEs。然而,P2X2和P2X3受体在人类味觉神经上的分布和生理机制尚不完全清楚,由于P2X3受体拮抗剂结合在两个P2X3单体之间的一个位点上,因此不能完全排除对含有两个P2X3亚基和一个P2X2亚基的异三聚体的影响。
在本研究中,Eliapixant的耐受性良好。所有AEs强度均为轻度或中度,无严重AEs或死亡报告,实验室参数或生命体征未见临床显著变化。对ATP激发咳嗽试验没有明显影响,可能原因包括样本量小和安慰剂效应。此外,一些受试者在15秒的测试期间咳嗽超过30次,这表明他们可能一直在咳嗽。还有研究表明,与患有慢性咳嗽或哮喘等呼吸系统疾病的患者相比,健康人群对三磷酸腺苷咳嗽挑战的反应通常不太明显。这可能与健康个体上呼吸道P2X3受体表达较低有关。在慢性咳嗽患者中,这些受体可能会过度表达,而感觉气道神经的表型变化也可能导致对咳嗽的敏感性增加。与目前研究中对咳嗽挑战没有影响相反,Eliapixant对难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率产生的剂量依赖性减少,尽管与本研究报道的相比,有更高的味觉障碍发生率,这表明P2X3受体可能会增强。因此,两项研究的结果无法进行比较。
P2X3受体拮抗剂还可能用于其他疾病,如子宫内膜异位症、OAB和糖尿病神经性疼痛。目前的治疗在缓解子宫内膜异位症相关的疼痛方面效果有限,一些有明显的的AEs,限制了其长期使用。神经源性信息和疼痛在子宫内膜异位症中的作用,子宫内膜病变中P2X3受体高表达,以及P2X3受体拮抗剂在体内子宫内膜异位症模型中逆转痛觉过敏,提示这些药物可能是有效的。OAB影响了33%的女性和16%的男性,P2X3受体可参与OAB中膀胱容量反射的控制。P2X3受体拮抗剂在链脲佐菌素诱导的糖尿病神经病变模型中显示出疗效,提示它们可能对糖尿病神经病变性疼痛有治疗作用。
总之,该研究表明,较高剂量(200和750 mg)的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 RO,这是临床前数据预测的疗效所需的阈值,并具有良好的耐受性,味觉相关AEs发生率较低。多次给药Eliapixant血浆暴露与FiH研究中观察到的速释片剂配方的单次给药代动力学一致。这些结果使Eliapixant在难治性慢性咳嗽患者中的研究取得进展。
(选题审校:田盼辉 编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
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Clin Pharmacokinet. 2022 Aug;61(8):1143-1156.
Safety, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of P2X3 Receptor Antagonist Eliapixant (BAY 1817080) in Healthy Subjects: Double-Blind Randomized Study