38岁女性，1个月前因感冒后出现头晕，自测血压170/102mmHg，此后多次测血压仍波动在160/95mmHg左右。该患者就医后，还发现血钾低。经过进一度的诊断发现，该患者血压升高血钾低是因服用一种药物引起。
 
 
 
患者女性，38岁。因血压升高1个月余就诊。1个月前患者因感冒后出现头晕，自测血压170/102mmHg，无心慌、胸闷、胸痛、视物模糊、恶心、呕吐，无夜尿增多、双下肢乏力等症状。此后多次测血压仍波动在160/95mmHg左右。为进一步治疗社区就诊。
 
患者自发病以来，睡眠精神可，饮食正常，体重无明显变化，大小便未见异常。
 
【既往史、个人史、家族史】
 
一般情况良好。否认肝炎、结核或其他传染病史。否认过敏史。否认手术史。无吸烟、饮酒史。父已故，死因不详；母亲患糖尿病。
 
【体格检查】
 
T 36.3℃，P 70次/min，R 16次/min，BP 162/94mmHg，BMI 23.8kg/m2。神志清楚，无病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝、脾肋下未触及。双肾未触及。双下肢无水肿。
 
【辅助检查】
 
血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、血脂、血糖未见异常。血钾3.0mmol/L。心电图：窦性心律，正常心电图。动态血压示：24小时平均血压140/90mmHg、白天平均血压145/93mmHg、夜间平均血压132/85mmHg。
 
【初步诊断】
 
1. 高血压2级、中危。
2. 低钾血症，原因待诊。
 
【诊治经过】
 
患者于高血压专科门诊就诊，复查血钾为2.8mmol/L。详细询问病史，患者无呕吐、腹泻、纳差等胃肠道症状；无利尿剂、激素等药物服用史；5个多月前因慢性支气管炎于当地诊所就诊后服用复方甘草片至今。有文献报道长期或短期大剂量服用甘草制剂可以引起高血压伴低血钾，但考虑到患者为中青年女性，血压中度升高，伴有低血钾，没有高血压家族史，不排除继发性高血压，尤其是原发性醛固酮增多症的可能，因此嘱患者停用甘草制剂，给予补钾处理，并入院进一步诊治。
 
入院后完善检查，甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、皮质醇生理波动、尿游离皮质醇、血尿儿茶酚胺未见异常。血钾3.98mmol/L。肾素-血管紧张素-醛固酮系统卧立位试验呈低肾素、醛固酮正常。24小时总尿量为2.5L，尿钠为100mmol/24h，尿钾为120mmol/24h。双肾动脉彩超未见明显异常。肾脏及肾上腺增强CT未见明显异常。超声心动图未见明显异常。检查结果排除继发性高血压。患者停用复方甘草片第7天，复查血钾4.6mmol/L，肾素-血管紧张素-醛固酮系统卧立位试验结果未见异常。复查动态血压：24小时平均血压128/78mmHg、白天平均血压132/82mmHg、夜间平均血压118/68mmHg，提示血压恢复正常。综上，考虑患者高血压合并低血钾的原因与口服复方甘草片有关。
 
患者出院半个月后社区医院复诊，复查血钾4.89mmol/L，诊室血压128/81mmHg。嘱避免再次服用甘草类制剂，定期随访血压。
 
【修正诊断】
 
1. 药源性高血压。
2. 慢性支气管炎。
 
【讨论】
 
1.什么是药源性高血压及其诊断要点
 
药源性高血压指由于药物本身的药理及毒理作用，药物之间的相互作用，或者用药方法不当引起的血压升高。当出现下列几种情况时，需要高度怀疑药源性高血压：①血压升高与药物使用在时间上存在前后关系；②该药物具有可能引起血压升高的药理机制；③存在使用该药物引起血压升高的文献报道；④停用该药物后血压可恢复到用药前水平。
 
2.哪些药物可以引起药源性高血压
 
常见的引起药源性高血压的药物包括：①激素类：盐皮质激素、糖皮质激素、促红细胞生成素、避孕药物等；②中枢神经类：单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、反苯环丙胺、托洛沙酮等）、三环类抗抑郁药（如丙米嗪、阿米替林、去甲替林、氯米帕明等）、选择性5-羟色胺再摄取抑制药等；③非甾体抗炎药物：布洛芬、萘普生、吲哚美辛等；④中草药物：甘草及其制剂、人参、药酒等；⑤其他：免疫抑制剂（环孢素、左旋咪唑）、抗生素等。
 
3.药源性高血压应该怎么处理
 
在临床实践中预防药源性高血压比治疗更为重要。首先，需要临床医生了解哪些药物可能引起药源性高血压。其次，对于高危患者，应避免使用该类药物，可用同类型的其他药物替代。如果必须使用，应避免长期大量使用该类药物，避免同时使用两种及以上的该类药物，且使用过程中需密切监测血压变化。当发生药源性高血压时，其基本的治疗原则：①停用导致药源性高血压的药物。②因病情需要不能停药者，根据具体药物作用机制，调整降压方案。③如出现并发症的药源性高血压患者，要积极处理并发症。
 
4.甘草诱发药源性高血压的可能机制
 
醛固酮和皮质醇均可以作用于远端肾小管的盐皮质激素受体，减少钠的排出，增加钾的排出，影响水钠代谢平衡。肾脏是肝外皮质醇代谢的主要场所，通过肾脏11β-羟类固醇脱氢酶（11betahydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）将皮质醇灭活为皮质素，使体内醛固酮与盐皮质激素受体结合，保证正常的水钠代谢。而当服用过多的甘草及其制剂时，甘草的代谢产物甘草次酸，可以抑制11β-HSD的表达，增加体内皮质醇的含量，从而激活盐皮质激素受体引起盐皮质激素过多的临床表现，出现高血压、低血钾、低肾素、低醛固酮等表现。一般来说，症状的发作与严重程度与甘草使用的期限、剂量和个人易感性有关，其中老年人、女性、肾功能不全者更易发生。
 
5.本病例中高血压伴低血钾如何与假性醛固酮增多症相鉴别
 
Liddle综合征，又称假性醛固酮增多症。是单基因致病的高血压，为编码肾小管上皮钠离子通道（epithelial Na+ channel，ENaC）的基因突变，呈常染色体显性遗传。ENaC主要作用是调节远端肾单位对Na+的限速重吸收，其α、β和γ亚基的分子结构中存在富含脯氨酸的结构域，PPxY（P：脯氨酸，Y：酪氨酸）能够与蛋白配体磷酸化泛素连接酶神经前体细胞表达发育性下调4（neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4，Nedd4）结合，使ENaC失活。当α、β和γ亚基的SCNN1A，SCNN1B和SCNN1G基因发生突变时，PPxY结构域缺失，将导致ENaC失活，肾小管上皮细胞吸收钠将明显增加，间接增加K+的外排，使得血钾降低，血钠升高。Na+重吸收增加，引起细胞外容量的增加，血压升高，升高的血压反过来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾素和醛固酮分泌减少。另外，为了代偿细胞外的低血钾，细胞内K+大量转移到细胞外，而细胞外的Na+和H+转移至细胞内，引起细胞外的代谢性碱中毒。因此Liddle综合征患者常表现为早发的高血压、低血钾、低血浆肾素、低血浆醛固酮、代谢性碱中毒，故又称为假性醛固酮增多症。Liddle综合征患者在青少年时期就可出现血压升高，但因为没有症状常到成年后发生严重心脑血管事件时才被发现。这种高血压因为低血浆醛固酮，所以对螺内酯不敏感，但对于阿米洛利或氨苯蝶啶敏感。
 
【小结】
 
患者为中青年女性，1个多月前因头晕发现血压升高，测血钾为3.0mmol/L，复测血钾仍低，追问病史发现患者长期口服复方甘草片。甘草制剂可以引起高血压、低血钾。患者为中青年女性，血压中度升高，伴低血钾，无高血压家族史，不排除继发性高血压，尤其是原发性醛固酮增多症的可能。所以入院后予以停用复方甘草制剂，补钾，完善继发性高血压和靶器官损害筛查。检查结果排除继发性高血压，提示假性醛固酮增多症表现。停用复方甘草片7天后，血钾正常，血压正常，肾素-血管紧张素-醛固酮系统卧立位试验结果正常，考虑高血压伴低血钾与服用甘草制剂引起的药源性高血压有关。针对初发或血压近期升高的患者，询问病史时一定要了解其合并用药情况，尤其是可能导致药源性高血压的相关药物，并进一步分析药物使用与血压升高时间是否存在关联性。对于高血压患者的处方有可能导致药源性高血压药物时需谨慎，必须使用时需密切监测患者血压变化，并根据具体药物的药理性质，调整合适的降压方案。
 
（李欣然　吕政兵　罗晓佳）
 
参考文献
 
1. Kusano, Eiji. How to Diagnose and Treat a Licorice-induced Syndrome with Findings Similar to that of Primary Hyperaldosteronism [J]. Internal Medicine, 2004, 43 (1): 5-6.
2. Monticone S, Losano I, Tetti M, et al. Diagnostic approach to low-renin hypertension [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2018, 89 (4): 385-396.
3. Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S. Clinical Management of Drug-Induced Hypertension [J]. High Blood Pressure Cardiovasc Prev, 2014, 21 (1): 77-79.
4. 中国高血压防治指南修订委员会, 高血压联盟 (中国) 中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会高血压专业委员会, 等. 中国高血压防治指南2018年修订版 [J]. 中国心血管杂志, 2019, 24 (1): 24-56.
 
 
（环球医学编辑：常路）