当前，尽管医疗不断进步，但食管癌的5年生存仍不佳，现有的新辅助放化疗一个重大缺陷，是术后并发症严重呼吸系统并发症和死亡风险增加，亟需兼顾疗效和安全性的新方案。
 
2022年6月，发表在《Front Immunol》的一项单臂研究显示，对于可切除食管鳞癌患者新辅助治疗，帕博利珠单抗+化疗值得期待。
 
食管癌新辅助放化疗术后并发症严重 化疗-免疫治疗被寄予厚望
 
在全球，食管癌（EC）是第七常见癌症相关死亡。在中国，食管癌是第六常见恶性肿瘤，主要亚型是食管鳞状细胞癌（ESCC）。晚期或转移性食管癌患者的中位总生存期（OS）极低。仅接受手术的患者，OS率较以往有所提高；尽管如此，5年生存率仍不超过50%。
 
根据目前的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对于T2-4aNxM0可切除食管鳞癌患者，推荐的标准治疗是包括新辅助放化疗在内的多学科治疗。一项现代随机临床研究CROSS研究，结果显示，在多学科和仅手术队列中，OS分别为48.6和24.0个月。然而，这种治疗的主要局限性可能是术后的严重呼吸系统并发症（包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡风险增加。因此，随着对食管癌肿瘤生物学和基因组学的进一步了解，正在探索兼顾疗效和安全性的新方法。
 
在这方面，目前对靶向肿瘤微环境（TME）内免疫细胞的治疗，引起了学者们的兴趣。多项临床研究评估了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂。在KEYNOTE-181研究中，评价了帕博利珠单抗vs化疗二线治疗晚期（不可切除或转移性）食管癌。结果显示，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的患者，帕博利珠单抗组和化疗组的12个月OS率分别为43%和20%。
 
在KEYNOTE-590研究中，评估了帕博利珠单抗+化疗vs化疗一线治疗不可切除或转移性食管癌。结果显示，与化疗相比，化疗-免疫治疗12个月的生存率更高（51% vs 38%）。在非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗中，PD-1抑制剂产生了优异的效果。在NCT02716038研究、NADIM研究和本论文研究人员最近开展的一研究中，对于可切除NSCLC，新辅助化疗-免疫治疗报告了令人鼓舞的病理应答数据，MPR分别为57%、83%、50%，pCR分别为33%、63%、30%。
 
最新单臂研究：食管鳞癌新辅助免疫联合化疗 46.2%病理学完全缓解
 
发表在《Front Immunol》的该项单臂研究，评估了可切除食管鳞癌患者中，新辅助帕博利珠单抗+化疗的有效性和安全性。
 
本研究纳入临床分期为II-IVA期的食管鳞癌患者，这些患者在完成帕博利珠单抗（200mg）联合常规化疗方案（3个周期）治疗后4~6周接受手术。本研究的主要终点指标为该联合治疗的安全性和有效性。
 
2019年4月~2020年8月，共纳入18名患者（包括14名男性），其中13名患者进行了手术治疗。
 
术后病理显示，9例（9/13，69.2%）主要病理学缓解（MPR），6例（6/13，46.2%）达到病理学完全缓解（pCR）。
 
5名患者（5/18，27.8%）发生3～4级严重治疗相关不良事件（AEs）。在数据截止时（2022年3月25日），最短随访时间为17.8个月。
 
预处理标本中PD-L1表达与残余活肿瘤（RVT）百分比无显著相关性（r=-0.55，P=0.08）。治疗前后标本中CD68+巨噬细胞计数的变化与RVT弱相关（r=0.71；P=0.07），而术后叉头状转录因子P3阳性（Foxp3）+T细胞/CD4+T细胞比值与RVT正相关（r=0.84，P=0.03）。
 
因此，食管鳞癌新辅助免疫治疗联合化疗，与高病理学缓解和肿瘤微环境（TME）中免疫效应更佳相关。该方案毒性可接受且疗效良好，这为其在随机临床研究（RCTs）中进一步评估，提供了强有力的依据。
 

pCR和MPR极高 值得开展大规模研究

 
PALACE-1研究评估了免疫治疗联合放化疗新辅助治疗可切除食管癌。与PALACE-1研究不同，上述研究首次报道了新辅助帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌。该研究尽管样本量较小，但进行了重要观察。同时，该项研究首次报道食管鳞癌新辅助化疗-免疫治疗的OS，除1例患者（4个月）失访和死亡（4.1个月）外，随访时间最长为29.9个月，最短为17.8个月。1年的OS率与既往研究相似。
 
首先，pCR率46.2%很高，与CROSS研究（ESCC中，49%）和NEOCRTEC 5010 RCT（43.2%）中观察到的放化疗的pCR率没有差异。研究人员想证明两名术后出现中重度非典型增生的患者可确定为pCR。这种病理学应答水平，在既往新辅助单独化疗的研究中没有观察到，其pCR通常低于20%（12.8%）。
 
此外，最近的一项回顾性研究，在食管鳞癌新辅助环境中进行了两个周期化疗联合免疫治疗，结果显示pCR为22.2%～35.3%，低于上述研究中的pCR。据推测，新辅助治疗的周期可能会影响疗效，这值得进一步研究证实。此外，在食管癌和许多其他癌症中，已经证实高pCR和MPR可转化为生存优势，并延长中位无病生存期（DFS）。为了验证食管鳞癌新辅助化疗-免疫治疗的DFS和OS获益，可以在该患者群体中进一步探索该方案。
 
此外，在本研究中，对于无靶病变的患者，RICIST1.1系统的标准仅包括CR、PD、非CR/非PD，这使得难以获得ORR值。因此，RICIST1.1系统在评估食管鳞癌新辅助免疫化疗疗效方面的准确性，需要进一步探索。
 
研究人员还评估了该方案的安全性。在上述研究中，18名患者中只有5名（27.8%）发生3级或4级治疗相关不良事件。与PALACE-1研究（65%）和NADIM研究（30%）相比，严重不良事件的发生率似乎可以接受。此外，新辅助帕博利珠单抗治疗并未延迟手术计划。发现免疫相关不良事件，包括甲状腺功能减退和肾上腺功能减退，通过补充治疗得到缓解，无需延迟手术。
 
RVT与免疫参数之间的相关性，研究人员兴趣颇浓。在TME中，肿瘤细胞、血管、免疫细胞、淋巴细胞、肿瘤干细胞和癌症相关成纤维细胞同时存在，大量的免疫细胞活性可能是阶段和环境依赖性。巨噬细胞是TME的关键组成部分。作为抗原识别和递呈的主要细胞，分泌TNF-α、白细胞介素-1β和其他细胞因子，并影响T细胞应答的大小和类型。研究表明，巨噬细胞计数高与OS较差相关，这一结论也可能解释了RVT与治疗前后病理组织中CD68表达变化之间的正相关性。因此，CD68表达可能预示着对免疫治疗应答不佳，这需要进一步研究。
 
免疫抑制细胞[即调节性T细胞（Treg，Foxp3+T）]是TME中浸润性CD4+T细胞的一部分，其显著抑制T细胞介导的抗肿瘤作用，并可能与T细胞功能障碍相关。在其他转化研究中，非小细胞肺癌TME中的Foxp3+T细胞与OS不佳相关，在上述研究中，治疗后Foxp3+T细胞/（CD4+T细胞）比例与RVT之间被证实存在正相关性，表明治疗后Foxp3+T细胞/（CD4+T细胞）比例具有预后预测作用。其他T细胞计数与RVT之间未发现直接相关性。这些结果可能归因于免疫治疗的时间和空间异质性。
 
TME中的TGF-β1、TNF-α和其他细胞因子也在调节免疫治疗应答中发挥关键作用。在这些细胞因子中，免疫调节性 TGF-β1抑制B细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的增殖，并拮抗TNF-α的生物效应。在其他研究中，据报道，TGF-β信号可能通过限制T细胞在TME中的运动，来抵消抗肿瘤免疫。研究人员猜测TGF-β的增加可能预示着病理学应答不佳。研究结果支持了这一假设，即TGF-β1表达的变化与RVT呈正相关。由于本研究样本量小，所以可能难以全面分析TNF-α、TGF-β1和RVT之间的相关性，因此需要进一步研究。
 
总之，对于食管鳞癌患者，化疗-免疫治疗新辅助治疗安全可行，pCR和MPR极高，对TME有明显影响。应对这一治疗模式进一步开展随机对照研究和转化研究。
 
 
（选题审校：姜丹  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）