青年男性，主诉反复腹痛、腹泻，病程长达7年，病程中出现贫血、体重下降、肛瘘，多次肠镜提示回结肠多发溃疡，病理示小肉芽肿，节细胞增生，均支持克罗恩病诊断。但患者在病程中先后采用注射用英夫利西单抗、激素、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤治疗，均未取得疗效。此外，患者近1周出现腹水，查体见左腋下淋巴结肿大，肝脾大，该患者所患何病？

一、病例介绍

1.患者基本情况

患者：男性，25岁，汉族，未婚，广东佛山人。

入院时间：2017年11月7日。

主诉：反复腹痛、腹泻7年余，双下肢水肿1周。

现病史：患者于7年余前无明显诱因出现腹部绞痛，以脐下疼痛为主，继而出现腹泻，腹泻后疼痛缓解，开始时为水样便，量中等，3～5次/d，近期逐渐转为黄色稀烂便，不成形，4次/d，到本院就医，诊断为克罗恩病（回肠结肠型，非穿通非狭窄型）。给予注射用英夫利西单抗治疗3次后，患者腹痛症状消失，排便次数减少，每日1～2次成形黄色便，偶有黄色稀烂便。2010年11月，患者再次出现腹痛、腹泻，复查肠镜未见克罗恩病典型病变，考虑不排除肠结核，予“利福平0.45g q.d.，异烟肼0.3g q.d.，吡嗪酰胺0.5g t.i.d.，左氧氟沙星0.5g q.d.”诊断性抗结核治疗。治疗3个月后复查结肠镜见病变无明显好转，遂停用抗结核药。2011年3月始，患者先后服用激素及“硫唑嘌呤片75mg q.d.、沙利度胺75mg q.d.”维持治疗，症状反复。2014年6月，患者出现肛瘘，沙利度胺加量至100mg q.d.。2015年复查肠镜发现，直肠至回盲部见多发溃疡伴肠腔狭窄，临床医师考虑硫唑嘌呤疗效欠佳，于12月开始给予甲氨蝶呤20mg q.w.治疗。近一周，患者开始出现双下肢水肿（重度、凹陷性、对称性），无头痛、头晕、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等不适。患者目前排便3～4次/d，色黄、质软、成形；精神、食欲、睡眠一般，小便正常，体重下降。既往史、个人史、家族史无特殊。

2.入院查体

体温（temperature，T）36.8℃，脉率（pulse rate，P）117次 /min，呼吸频率（respiratory frequency，R）20次 /min，血压（blood pressure，BP）113/83mmHg。神志清楚，查体配合。左腋窝可触及鸽子蛋大小淋巴结，质韧、活动度可、无压痛。腹部膨隆，未见胃肠型及蠕动波，可见腹壁静脉。腹部平软，无压痛及反跳痛，未触及腹部肿块。肋下五横指处可触及肿大肝脏，质地韧，表面光滑，无压痛。麦氏点无压痛及反跳痛，胆囊未触及，墨菲征（Murphy sign）阴性。脾脏肋下10cm可触及，表面不平，质韧。肝浊音界存在，双肾无明显叩击痛，移动性浊音阳性。听诊肠鸣音正常，4次/min，未闻及血管杂音。双下肢重度凹陷性水肿，呈对称性。

3.入院辅助检查

（1）肠镜：

2011年1月至2011年3月，诊断性抗结核治疗3个月，复查肠镜，未见好转（图1）。

图1 抗结核治疗后复查肠镜所见

2012年6月、2014年9月及2015年5月，复查肠镜3次，见全结肠多发不规则溃疡，息肉样增生及肠腔狭窄。肠镜下活检病理见“小肉芽肿”“节细胞增生”。2014年9月23日肠镜检查显示，全大肠见多量息肉样、结节样增生及多量大小、形态不一的溃疡，其中直肠、乙状结肠交界见一纵行溃疡，直肠距肛门3cm处见一深凿样溃疡，肛门截石位9点处见一外瘘口（图2）。

图2 肠镜检查所见

a. 回盲部；b. 肛瘘；c. 直乙交界；d. 直肠

（2）实验室检查（本次入院后检查）：

血红蛋白（hemoglobin，Hb）85g/L，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）13mg/L，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）1173U/L，白蛋白（albumin，ALB）18g/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）80.5µmol/L。EB 病毒核酸定量（EBV DNA）1.65×104copies/mL，巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）定性（CMV DNA）、γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assay，IGRAs）（-）。腹水为渗出液，白细胞（white blood cell，WBC）510×106/L，单核粒细胞占比0.60。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结：

患者为青年男性，病程长；主诉反复腹痛、腹泻7年，病程中出现贫血、体重下降、肛瘘，近1周觉腹胀、双下肢水肿；查体见左腋下淋巴结肿大，直径约2.5cm，肝脾大、平脐，腹水征（+）。肠镜显示回结肠病变，多发溃疡、息肉样增生。肠镜下病理显示小肉芽肿，节细胞增生，免疫组化无淋巴瘤证据。近几年，患者先后采用注射用英夫利西单抗、激素、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤等治疗，均未取得疗效。

（2）入院时诊断思路：

患者为青年男性，主诉反复腹痛、腹泻，病程长达7年，病程中出现贫血、体重下降、肛瘘，多次肠镜提示回结肠多发溃疡，病理示小肉芽肿，节细胞增生，均支持克罗恩病（Crohn disease，CD）诊断。但患者在病程中先后采用注射用英夫利西单抗、激素、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤治疗，均未取得疗效，与克罗恩病的疾病转归不符。此外，患者近1周出现腹水，查体见左腋下淋巴结肿大，肝脾大，这些均是克罗恩病无法解释的临床表现，需注意淋巴瘤的可能。

（3）入院时初步诊断：

①淋巴结肿大查因：淋巴瘤？克罗恩病？结核？②克罗恩病。

5.后续检查

（1）2017年11月13日正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）：

肝左叶、脾脏多发结节、肿块，代谢明显活跃；左侧腋窝、腹腔及双侧腹股沟区多发肿大淋巴结，部分代谢活跃，考虑为恶性肿瘤，淋巴瘤可能性大；回盲部局限性代谢活跃，需结合肠镜检查结果判断；结直肠肠壁多处增厚，代谢未见增高，考虑为炎性病变；中轴骨、骨盆骨及四肢骨近端骨髓代谢弥漫性轻度增高（图3）。

图3 PET-CT检查

（2）2017年11月16日骨髓活检（图4）：

穿刺骨髓组织增生大致正常，可见三系造血细胞，均以偏成熟阶段为主，粒红系比例稍减少，可见分叶核巨核细胞，未见明确肿瘤浸润，需结合临床表现判断。免疫组化示：髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）髓系细胞（+），CD5、CD3示散在分布小淋巴细胞（+），CD79a、CD20示散在分布小淋巴细胞（+）。

图4 骨髓活检病理（HE染色）

a、b. 100×；c. 400×

（3）2017年11月20日淋巴结活检病理（图5）：

淋巴结正常结构破坏，淋巴滤泡结构消失，异型细胞弥漫分布，细胞体积较大，胞质丰富，核卵圆形，核仁明显，核分裂象易见。免疫组化示肿瘤细胞 CD20（+），CD79a（+），ki-67 约 60%（+），EBER（-）。诊断：非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。

图5 淋巴结活检病理

a. 淋巴结大体，淋巴结包膜完整；b. 淋巴结大体，切面呈鱼肉状；c. 淋巴结正常结构破坏，异型细胞弥漫浸润（HE染色，20×）；d. 异型淋巴样细胞体积较大，胞质丰富，核卵圆形（HE染色，100×）；e. 免疫组化CD20异型细胞弥漫阳性（20×）

6.最终诊断思维过程

（1）最终诊断思路：

患者出现腹水、双下肢水肿、腋窝淋巴结肿大、肝脾明显增大，这些临床表现均无法用克罗恩病解释，需注意淋巴瘤的可能。入院后经淋巴结活检、PET-CT检查，诊断为非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞性）。但患者病程长达7年，是否为克罗恩病合并淋巴瘤？抑或起病即为淋巴瘤，临床上误诊为克罗恩病？考虑到患者腹痛、腹泻伴有肛瘘，病理上有类上皮样肉芽肿等典型克罗恩病证据，且多次肠道病理及组化结果未见淋巴瘤证据，PET-CT结果提示结直肠肠壁多处增厚，代谢未见增高，考虑为炎性病变。综合以上结果，考虑诊断为克罗恩病合并淋巴瘤。

（2）最终诊断：

①弥漫性大B细胞性淋巴瘤；②克罗恩病；③EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血症。

（3）治疗方案：

①R-CHOP 方案［利妥昔单抗注射液（rituximab，R）、环磷酰胺（cyclophosphamide，C）、阿霉素（adriamycin，H）、长春新碱（oncovin，O）、泼尼松（prednisone，P）］化疗4疗程；②沙利度胺50mg qn。

7.后续随访（2018年4月11日）

患者主诉：无腹痛、腹胀。

查体：全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

血常规：WBC 4.28×109/L，Hb 71g/L。

粪隐血试验（occult blood test，OBT）：（+）。

肠镜：结肠多发溃疡。

二、疾病诊疗难点

该患者为青年男性，主诉反复腹痛、腹泻，病程长达7年，病程中出现贫血、体重下降、肛瘘，多次肠镜提示回结肠多发溃疡，病理示小肉芽肿，节细胞增生，均支持克罗恩病诊断，但患者病程中先后采用注射用英夫利西单抗、激素、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤治疗，均未取得疗效，与克罗恩病的疾病转归不符。随访7年后，患者出现腹水，左腋下淋巴结肿大，肝脾大，这些均是克罗恩病无法解释的临床表现，经淋巴结活检、PET-CT检查诊断为非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞性）。

对肠道多发溃疡疑似克罗恩病的患者，若激素、免疫抑制剂或英夫利西单抗治疗效果欠佳，特别是年轻男性，EB-DNA阳性者，应注意淋巴瘤可能。NK/T细胞淋巴瘤在临床上常误诊为克罗恩病，需反复多次行病理活检，甚至手术才能确诊。

该患者目前诊断为淋巴瘤，但病程长达7年时间，是否为克罗恩病合并淋巴瘤？抑或起病即为淋巴瘤？考虑到患者腹痛、腹泻伴有肛瘘，病理检查见类上皮样肉芽肿等典型克罗恩病证据，且多次肠道病理及免疫组化检查结果未见淋巴瘤证据，PET-CT检查结果提示结直肠肠壁多处增厚，代谢未见增高，考虑为炎性病变。经化疗后，患者淋巴瘤症状好转，但复查肠镜仍有结肠多发溃疡，综合以上结果，考虑为克罗恩病合并淋巴瘤。

三、疾病知识回顾

欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn’s and Colitis Organisation，ECCO）关于克罗恩病的诊治共识意见中指出，与普通人群相比，炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者发生血液系统恶性肿瘤风险更高。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者更容易发生白血病，克罗恩病患者更容易发生淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。Jess等纳入2325例IBD的队列研究发现，克罗恩病患者患淋巴瘤风险较正常人群增加3倍［标化发病比（standardized incidence ratio，SIR）3.01，95%CI 1.21～6.19）］，患非霍奇金淋巴瘤风险升高3.43倍（SIR 3.43，95%CI 1.38～7.07）。Pedersen荟萃分析8篇队列研究，共17 000名患者，结果提示UC患者急性白血病发病风险升高（SIR 2.00，95%CI 1.31～3.06），而克罗恩病患者患淋巴瘤风险增大（SIR 1.42，95%CI 0.95～2.12）。接受硫唑嘌呤治疗的IBD患者发生淋巴瘤的风险上升，这些患者不可避免地将出现慢性潜伏性EB病毒再激活，从而进展为淋巴瘤。由于EB病毒阳性患者可能出现单核细胞增多症并继发淋巴瘤，对于年轻男性IBD患者而言，只考虑对EB病毒血清学阴性者给予硫唑嘌呤治疗。对于同时接受硫唑嘌呤和抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）制剂的年轻男性患者，可以通过控制两者联用时间至2年以下来降低肝脾T细胞淋巴瘤发生风险。使用免疫调节剂的患者发生血液系统肿瘤的风险增高。对于需要长期治疗的年轻男性患者，应尽量避免联合使用免疫抑制剂，或采用甲氨蝶呤代替硫唑嘌呤。早期发病、男性、大于65岁是IBD患者发生血液系统恶性肿瘤的危险因素。IBD患者如果出现持续性血液系统异常表现，且对治疗无反应，或出现不能解释的发热、淋巴结肿大、肝脾大等，需警惕血液系统恶性肿瘤，应进行全面检查并请血液科会诊。

专家点评

该病例为一青年男性患者，反复腹痛、腹泻7年，期间结肠镜检查发现结肠多发溃疡，被诊断为克罗恩病，先后经英夫利西单抗、激素、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤等治疗，但并未获得症状改善、结肠镜表现好转等，且在病程中出现贫血、体重下降、肛瘘等。作者认为，上述情况难以用克罗恩病解释，且患者在入院前出现腹水、腋下淋巴结肿大、肝脾大，对于这些现象应警惕淋巴瘤可能。最终经过淋巴结活检，该病例确诊为非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞性）。作者临床思维开阔、思路清晰、逻辑性强，在治疗过程中注意观察治疗反应和副作用，及时反思诊断正确与否，发现临床线索，最终选择恰当的检查方法获得临床确诊。然而，7年的病程是克罗恩病合并淋巴瘤，还是起病即为淋巴瘤？作者分析患者腹痛、腹泻伴有肛瘘，病理检查见类上皮样肉芽肿等典型克罗恩病证据，且多次肠道病理及免疫组化结果未见淋巴瘤证据，考虑为前者。但是，如果是克罗恩病合并淋巴瘤，为何患者对各种克罗恩病的治疗均缺乏反应？这很难解释，仍需要对该病例继续追踪观察，尤其是肠道病变的变化。

克罗恩病的诊断并不容易，需要病史、体征、肠道内镜和影像学表现、病理等资料综合获得，且需与肠道结核、淋巴瘤、各类感染等多种疾病相鉴别。克罗恩病治疗中，需要使用激素、免疫抑制剂、生物制剂等，患者可出现多种不良反应，尤其是具有增加淋巴瘤等血液系统肿瘤风险，应当引起临床医师重视。这是个很好的病例，诊疗过程体现了该病的复杂性、多变性，诊断方法的多样性、综合性，治疗过程的矛盾性、挑战性，非常有临床学习、参考价值。