5岁患儿，发热3天，食欲缺乏、精神差1天伴抽搐，当地县医院予精氨酸+葡萄糖输液治疗，但输液伊始烦躁愈加明显伴神志不清，遂转入笔者医院进一步诊治。该患儿哪里出了问题？如何治疗？

一、病情摘要

1.基本情况

患儿，男，5岁，以“发热3天，食欲缺乏、精神差1天伴抽搐”为主诉，于2015年9月入院。患儿3天前，无明显诱因出现发热，呈不规则热型，体温最高38.8℃，食欲明显减退，每天摄入量不足平时一半；2天前，体温较前降低，波动于37～38℃，但食欲缺乏更为明显，每天仅吃1餐，量约为平时一餐量的一半，无呕吐、腹泻、咳嗽、流涕、肉眼血尿、泡沫尿、皮疹、抽搐；1天前，出现精神欠佳，少动、喜卧、懒言；半天前（下午），出现嗜睡，间断烦躁，伴有可疑抽搐5次，表现为双目凝视，四肢舞动，双下肢阵发性强直，每次持续数十秒至1～2分钟后缓解。3小时前，患儿至当地县医院就诊，予精氨酸+葡萄糖输液治疗，但输液伊始烦躁愈加明显伴神志不清，遂转入我院进一步诊治。

2.既往

患儿在新生儿期即因高氨血症住当地医院，行血串联质谱检查未见异常，经外院代谢病专家会诊，诊断为鸟氨酸氨甲酰基转移酶障碍（ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD），予口服精氨酸、苯甲酸钠等治疗，5年内出现2次高氨血症，发病间歇血氨40～80mmol/L。多次复查血氨基酸串联质谱及尿有机酸测定，均未见异常。1年前行OTCD基因全外显子检查，未见异常。既往有过可疑的肌阵挛发作史。2013年和2015年查脑MRI，均提示代谢性脑病。目前智力、语言、社会行为发育较正常儿滞后。有1个妹妹，无同类疾病症状，血氨、血串联质谱检查均未见异常。

3.入院查体

体温36.8℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压90/61mmHg，体重13kg，SpO2 96%。昏睡状态，间断烦躁；皮肤未见皮疹，全身浅表淋巴结未扪及肿大；压眶有反应，双眼瞳孔等大、等圆，直径3mm左右，对光反射存在，角膜反射灵敏；咽部充血明显，扁桃体Ⅱ度肿大，未见明显渗出；颈软，未见吸气性三凹征；双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音；心率78次/min，心音尚有力，律齐，未闻明显病理性杂音；腹部平软，全腹无压痛，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。肌力检查不配合，左下肢肌张力稍增高，其余肢体肌张力正常；腹壁反射存在，双侧肱二头肌、三头肌腱反射正常、对称，双侧膝反射及跟腱反射正常、对称，凯尔尼格征、布鲁津斯基征阴性，左侧巴宾斯基征阳性，右侧巴宾斯基征阴性。

4.入院前检查

血常规：WBC 8.4×10⁹/L，N% 76.5%，LY% 18%，单核细胞比例（monocyte percentage，MO%）5.4%，Hb 128g/L，PLT 185×10⁹/L；CRP 3.17mg/L。

5.初步诊断

①意识障碍、抽搐，原因待查：高氨血症、症状性癫痫、代谢性脑病；②OTCD；③急性咽炎；④中度营养不良。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患儿为5岁男性，曾诊断OTCD。

2.主要症状和体征

急性发热，精神差，伴食欲减退，全面性抽搐发作5次；昏睡状态，间断烦躁，咽部充血明显，扁桃体Ⅱ度肿大，左下肢肌张力稍增高，左侧巴宾斯基征阳性。

3.实验室检查

血常规、CRP正常。

4.治疗反应

精氨酸+葡萄糖输液治疗无效。

【鉴别诊断思路】

1.初步诊断分析

（1）高氨血症

患儿既往被诊断患OTCD，本次发病发热、食欲缺乏症状明显，伴有意识障碍表现，需高度怀疑高氨血症。

（2）症状性癫痫

患儿全面性抽搐发作5次，结合病史，考虑为症状性癫痫发作。

（3）代谢性脑病

患儿有意识障碍表现，抽搐发作5次，既往MRI提示明显代谢性脑病表现，故诊断代谢性脑病明确。

（4）急性咽炎

患儿发热、食欲缺乏，体检发现咽部充血明显。

（5）中度营养不良

患儿5岁，体重13kg，低于标准体重25%以上。

2.鉴别诊断

需注意与以下疾病相鉴别：

（1）胃肠炎

多有暴饮暴食或不洁饮食史，表现为呕吐、腹痛、腹泻等，腹部可有压痛，肠鸣音活跃等。

（2）颅内感染

患儿出现发热、意识障碍、抽搐，虽然颅高压表现不明显，但左侧病理征阳性。

（3）颅内占位病变

多有颅内高压表现，起病缓，可见神经系统占位体征，根据头颅影像学检查结果可确诊。

（4）Reye综合征多发生于2月龄～13

岁的儿童，前期多有呼吸道、消化道感染或水杨酸类药物使用史，感染症状好转时突发顽固性呕吐、意识障碍、谵妄、烦躁、多动、嗜睡、木僵并迅速进入昏迷，晚期出现去大脑强直、呼吸节律异常，伴肝大，死亡率高。以下检查结果有助于鉴别：该病患者脑脊液检查除压力升高外，细胞数和蛋白多正常；脑电图提示重度弥漫性异常；血氨升高，肝酶升高、凝血时间延长、血糖降低、电解质紊乱。

（5）无黄疸性肝炎

肉眼观察无黄疸，血清黄疸指数及胆红素定量一般均正常；起病隐匿，经过缓慢，症状轻微，但反复发作；患者常以消化道症状就诊，如食欲减退、恶心、厌油、肝区胀痛等；少数患者因乏力、头晕、失眠、健忘而误诊为神经衰弱；多无抽搐等严重神经症状出现。肝酶、胆红素及肝炎病毒检查结果有助于确诊。

（6）周期性呕吐

表现为恶心、呕吐、腹痛、头痛等周期性发作，常发生于幼年，可恶心、呕吐6～12次/h，发作1次可持续数小时到3周。该疾病在可排除其他疾病情况下，方可诊断。

3.经验性初始治疗方案

立即禁食蛋白质食物以减少外源性氨产生；输注高糖溶液（10%葡萄糖）减少内源性氨产生；予苯甲酸钠、苯乙酸钠、精氨酸降低血氨；口服广谱抗生素并用新霉素灌肠，抑制肠道细菌产生氨；予左旋肉碱补充体内肉碱水平，同时补液等。若上述治疗不能降低血氨，应进行腹膜透析或血液透析，在情况稳定后可考虑肝移植术。

【诊治措施】

1.入院后相关检查

血氨204μmol/L，血生化及血凝全套指标未见异常。血气分析：pH 7.440，PaCO₂ 24.9mmHg，PaO₂ 164mmHg，BE -7mmol/L，SaO₂ 100%。尿常规正常。粪潜血（+）。

2.入院后相关治疗

予禁食，避免蛋白质摄入，输注10%葡萄糖溶液、精氨酸、左旋肉碱及补液等治疗，并进一步行基因检测。基因检测结果提示CPSⅠ基因2个位点复合杂合突变（表1、表2），结合患儿临床高氨血症表现，故明确诊断为氨甲酰磷酸合酶Ⅰ缺乏症。

表1 基因检测结果

hom：纯合突变；het：杂合突变 参考基因组版本为GRCh37/hg19

表2 家系分析结果

3.最后诊断

①氨甲酰磷酸合酶Ⅰ缺乏症（CPS Ⅰ）；②高氨血症；③继发性癫痫；④代谢性脑病；⑤急性咽炎；⑥中度营养不良。

【临床转归】

经治疗，患儿食欲改善，可自主进食；精神、睡眠、食欲可，大小便正常；生命征平稳，神志清楚，双侧瞳孔等大、等圆，对光反射、角膜反射灵敏；咽部无充血，颈部软；双肺无啰音；心音有力，律齐；腹平软，无压痛，肝、脾肋下未扪及；肠鸣音正常；神经系统查体未见异常；血氨77μmol/L（2015年9月7日）。患儿症状好转，出院。

【临床难点】

◆本病例诊疗过程有哪些特点？

本例患儿在新生儿期即起病，以反复高氨血症为主要表现，影像学检查提示代谢性脑病，精氨酸及苯甲酸钠治疗有效（血氨水平及临床症状均有改善），所以诊断氨基酸代谢循环障碍（尿素循环障碍）可能性极大。但血氨基酸串联质谱及尿有机酸测定、OTCD基因全外显子检查未见异常，故亦需注意尿素循环障碍中的其他类型，基因检测策略不应该局限于检测OTCD，应扩大至整个尿素循环相关疾病，甚至检测基因组全外显子范围。患儿此次发病，考虑为急性咽炎（急性感染）导致高氨血症复发。

◆本病例发生高氨血症可能的原因是什么？

尿素循环障碍、严重肝功能异常、部分氨基酸代谢异常、有机酸血症、脂肪酸代谢异常、线粒体病等均可出现血氨蓄积，导致高氨酸血症。故高氨血症除见于尿素循环各种酶缺乏外，还可见于氨基酸代谢异常疾病（如枫糖尿症、苯丙酮尿症等）、有机酸血症（如甲基丙二酸血症、丙酸血症）以及半乳糖血症、溶酶体贮积病等。这些疾病通常伴有酸中毒和低血糖，通过检测血、尿液中氨基酸和有机酸成分即可鉴别。

三、点睛析评

高氨血症多起病急、进展快，以意识障碍、抽搐、呼吸困难等脑神经功能障碍为主要表现；也可慢性起病，表现为兴奋、行为性格异常、呕吐、喂养困难、厌食蛋白倾向。该病可间歇性发作，常因感染、高蛋白饮食、饥饿、疲劳等诱发急性发作。血氨升高是尿素循环障碍的主要表现。若血氨>150μmol/L而血pH和血糖正常，则应高度怀疑尿素循环障碍性疾病。尿素循环障碍中，除鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷（ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD）系X连锁显性遗传外，其他各种酶缺陷（如氨甲酰磷酸合酶Ⅰ缺乏症）均属于常染色体隐性遗传。目前，尿素循环障碍可通过基因筛查进行确诊，也可依靠家族史或相关酶缺陷症患者家族系谱分析、血氨水平测定、血/尿氨基酸测定、肝活检相关酶活性测定等综合分析来确诊并指导治疗、判断预后。该病的治疗目的是纠正患儿的生化代谢异常，同时保障其生长发育的营养需求，预防神经系统损害。

综上所述，尿素循环障碍以高血氨引起的中枢神经系统功能障碍为主要表现，临床易误诊。加强认识、早期诊断是治疗本病的关键。母亲孕期可通过胎盘绒毛及羊水细胞基因分析进行产前诊断，若能早期诊断，及早采用降血氨治疗，可治疗或减轻神经系统并发症。