4岁患儿，行走困难伴姿势异常，当地医院予左卡尼汀治疗，症状无好转，遂转诊至笔者医院。 该患儿所患何病？如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况

患儿，男，4岁，以“行走困难2年，加重10天”为主诉，于2016年12月入院。入院前2年，患儿无明显诱因出现行走困难，表现为上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后，易跌倒，无蹲起困难，无四肢震颤，无头痛、呕吐、发热、抽搐、意识改变，未予诊治。10天前，患儿出现明显行走困难，呈摇摆步态，伴蹲起、上楼困难（需一手撑地另一手扶膝关节及大腿才能站立），无四肢震颤，无头晕、头痛、呕吐、发热、抽搐、意识改变，于当地医院予左卡尼汀治疗，症状无好转，遂转诊至我院。

2.既往史

5个月前，患儿因呕吐、抽搐于外院住院，行腰椎穿刺，脑脊液检查正常，诊断为重症脑炎、脓毒血症、急性上呼吸道感染，予苯巴比妥解痉镇静、甘露醇脱水降颅压及抗炎抗感染、营养支持等治疗后，病情缓解出院。

3.入院查体

体温36.3℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，体重20.0kg。神志清楚，查体欠合作。全身浅表淋巴结无肿大。咽部黏膜无充血，双侧扁桃体无红肿、渗出。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿啰音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块，肝、脾肋下未触及。脊柱无畸形、无侧弯，四肢活动自如。四肢肌张力正常，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，Gower征阳性，呈摇摆步态，腹壁反射存在。双侧肱二、三头肌腱反射正常、对称，双侧膝反射未引出，跟腱反射稍减弱，双侧霍夫曼征阴性，双侧巴宾斯基征阴性，凯尔尼格征阴性，布鲁津斯基征阴性。

4.初步诊断

行走困难，原因待查，肌肉病可能。

二、诊治过程

（一）病例特点

1.一般情况

患儿，4岁男孩，慢性病程，既往有抽搐病史，外院诊断“脑炎”。

2.主要症状和体征

患儿出现行走困难2年，表现为上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后，易跌倒；10天前行走困难明显加重，呈摇摆步态，伴蹲起、上楼梯困难。四肢肌张力正常，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，Gower征阳性，双侧膝反射未引出，跟腱反射稍减弱，病理征阴性。

3.实验室检查

生化指标：谷草转氨酶（GOT） 125U/L，乳酸脱氢酶（LDH） 414U/L，肌酸激酶（CK） 224U/L；肌电图显示肌源性损害；心电图大致正常。

4.治疗反应

予左卡尼汀治疗后，患儿行走无力改善不明显。

（二）鉴别诊断思路

本例患儿以行走困难为主要表现，四肢肌张力正常，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，Gower征阳性，呈摇摆步态，双侧膝反射未引出，跟腱反射稍减弱，病理征阴性，肌电图提示肌源性损害，提示为外周肌肉性损伤；病程2年，属于慢性病程，故为急性感染的可能性较少，偏向于先天性、遗传性、免疫性、代谢性等疾病。因此，初步锁定以下疾病：

1.进行性肌营养不良

是一组早期发病的遗传性疾病，常表现为以近端受累为主的骨骼肌进行性肌无力、肌萎缩、假性肌肥大，患儿可最终完全丧失运动功能，主要包括Duchenne型（Duchenne muscular dystrophy，DMD）以及Becker型肌营养不良（Becker muscular dystrophy，BMD），其他尚有面肩肱型肌营养不良、Emercy-Dreifuss肌营养不良、肢带型肌营养不良、远端型肌营养不良。DMD由抗肌萎缩蛋白基因突变或缺失引起，占进行性肌营养不良的绝大部分，是最常见的儿童神经肌肉性疾病之一。其主要特征为进行性肌力减退和肌肉萎缩，体检可呈现Gower征阳性，患儿常于5岁左右被诊断，7～13岁丧失行走能力，容易引起脊柱侧弯，并逐渐出现进行性心肺功能紊乱。BMD较少见，多在5～25岁缓慢起病，病情进展缓慢，患儿智力多正常，心肌较少受累，一般对寿命影响不大。进行性肌营养不良患儿血清CK显著增高，可高出正常值数十甚至数百倍，肌电图呈典型肌病表现，周围神经传导速度正常，确诊需行基因检测、肌肉活检予明确。

2.多发性肌炎

病变累及肌群广泛，可波及肢体、躯干、颈部及咽部肌肉，病情进展迅速，常有肌痛、发热、血沉、CK水平升高，肌活检示炎症细胞浸润，可行肌肉活检协助诊断。

3.线粒体肌病

可累及多系统，临床表现以不可耐受疲劳及肌无力为主，可有眼外肌麻痹、血乳酸水平增高；肌活检可见破碎红纤维；电镜下见线粒体大小、结构异常，并见结晶样包涵体；可行乳酸/丙酮酸检测、肌肉活检及基因检测协助诊断。

4.遗传代谢病

是代谢功能缺陷的一类遗传病，可累及多系统，如原发性肉碱缺乏、脂肪酸β氧化障碍和糖原累积病等。该病临床表现多样且不典型，常以神经系统和消化系统表现较为突出，可有抽搐、昏迷、肝大、低血糖、反复呕吐、黄疸、高氨血症、转氨酶升高、酸中毒等表现，代谢物检测常见相应异常，可行血生化和血、尿遗传代谢筛查，必要时行相关基因检测协助诊断。

综上所述，对于本病例，应针对以上疾病，有的放矢，完善血氨、生化全套指标、血尿遗传及代谢指标、DMD基因、脑电图、颅脑MRI、心电图、心脏彩超等相关辅助检查，必要时行肌肉活检以明确诊断。

（三）诊治措施

1.入院后相关检查

（1）腹部彩超可见肝实质回声增亮，其余未见异常；心电图显示窦性心律；脑电图可见轻至中度异常。心脏彩超未见心脏结构和功能明显异常。颅脑MRI未见明显异常。

（2）血、尿遗传及代谢检查提示肉豆蔻烯酰肉碱增高，伴其他长链酰基肉碱增高，提示极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症可能。

（3）基因检测：DMD基因所有79个外显子结果均正常，未发现DMD基因缺失突变或重复突变。

2.入院后相关治疗

予单唾液酸神经节苷脂营养神经、果糖二磷酸及辅酶Q10营养肌肉等治疗7天后，患儿行走困难改善不明显，行走时呈摇摆步态，无发热、四肢震颤等，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，Gower征阳性，呈摇摆步态，双侧膝反射未引出，跟腱反射稍减弱。鉴于检测到DMD基因无相关基因突变，且CK增高不明显，故不考虑进行性肌营养不良；患儿无明显肌肉萎缩，颅脑MRI、心脏彩超未见异常，乳酸/丙酮酸水平正常，不排除线粒体肌病。依据相关检查结果，追问病史，家属诉患儿既往有反复低血糖病史（具体血糖值不详），因抽搐在外院住院时查血糖最低值为1.1mmol/L，结合串联质谱检测示血肉豆蔻烯酰基肉碱水平升高及腹部彩超示肝实质回声增亮，考虑极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症可能，需通过基因诊断（极长链酰基辅酶A脱氢酶基因ACADVL突变）、酶学分析及脂肪酸氧化流量分析，进一步明确诊断。因外周血游离肉碱缺乏可阻碍脂肪酸β氧化，遂加用左卡尼汀、补充肉碱以维持患儿体内游离肉碱水平稳定，并予以高碳水化合物和低脂饮食，尤其限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油脂肪酸。

治疗过程中，行相关基因测序：极长链酰基辅酶A脱氢酶相关基因ACADVL基因测序未检测到致病性基因突变，故极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症诊断证据不足；多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症相关基因ETFDH测序发现p.Ala84Thr杂合突变及p.Phe205Ser杂合突变，并发现患儿携带母源性p.Ala84Thr杂合突变和父源性p.Phe205Ser杂合突变，结合临床表现，诊断多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。

3.最后诊断

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

（四）临床转归

予大剂量核黄素（300mg/d）治疗后，患儿摇摆步态改善，并可自行缓慢蹲起，双下肢肌力较前好转。

（五）临床难点

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MADD）是一种脂肪酸氧化代谢紊乱，属常染色体隐性遗传，临床罕见。由于气相质谱检测发现患儿尿中有大量戊二酸、异戊酰甘氨酸、乙基丙二酸及己二酸、新二酸等二羧酸，该病又被称为戊二酸血症Ⅱ型。MADD可导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍，临床表现高度异质，易被延误诊断。根据发病年龄，MADD可以分为两大类：新生儿发作型和迟发型。新生儿MADD表型发病较重，常有低血糖脑病、肌张力低下、呼吸困难、脂肪酸及氨基酸中间代谢物大量排泄，并有特殊的汗脚气味，患儿多于生后数日因酮症低血糖、代谢性酸中毒和脑病等死亡，也可出现类似迟发型的表现。迟发型在患儿生后数周至成年均可发病，临床表现多且无特异性，多隐匿起病，临床表现相对较轻，主要为间歇性肌无力，可累及躯干及四肢近端骨骼肌，也可有心肌、肝脏受累。部分迟发型患儿在疲劳或腹泻等应激下可急性发病，表现为嗜睡、呕吐、低血糖、代谢性酸中毒、肝大，严重时危及生命。迟发型MADD患儿尿中戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸及多种二羧酸等代谢物水平在疾病间歇期可正常，这给诊断带来了困难。MADD患儿可有血转氨酶和心肌酶谱升高，可伴有低酮性低血糖，急性发作期可有代谢性酸中毒。血串联质谱检测可有短、中、长链酰基肉碱升高，尿气相质谱分析可见戊二酸、乙基丙二酸、辛二酸等多种有机酸升高。因此尽早对临床可疑患儿行血串联质谱检查及尿气相质谱分析可为MADD患儿早期诊断及治疗提供帮助。

MADD患儿应避免空腹，应进食低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。多数研究显示，大量维生素B2（核黄素）治疗（150～300mg/d）可完全纠正核黄素反应性患儿的临床症状及生化紊乱，早期治疗预后好，可明显改善患儿生活和生存质量。同时服用左旋肉碱、辅酶Q10可进一步提高治疗效果。对于急性发作期患儿，应首先限制脂肪和蛋白摄入，给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖，抑制分解代谢，促进合成代谢，减少酸性代谢物产生，同时给予左旋肉碱和甘氨酸，促进有毒酸性代谢物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。

三、点睛析评

MADD是一种可治疗的脂肪酸氧化障碍疾病，其临床表现高度异质，迟发型患儿可仅表现为肌病和肝功能异常，容易漏诊和误诊。临床若遇患儿有呕吐、抽搐伴有血糖、肌无力表现时，不应只考虑神经系统疾病，而要考虑到代谢性疾病。对于疑诊患儿应尽早进行血串联质谱、尿气相质谱等相关检查，并且不能仅仅依赖遗传代谢检测结果，还要注意各项筛查指标，以便早期明确诊断。该病早期治疗预后较好，在控制饮食同时补充核黄素、辅酶Q10及肉碱可明显改善症状和生化指标，对降低病死率和改善患儿生活质量有重要意义。