63岁女性，以反复咳嗽、气短及头痛为主要表现，伴关节肿痛、肢端麻木。NCA-MPO等多种自身抗体阳性，ESR、CRP等炎性指标升高，影像学提示肺间质病变、肥厚性硬脑膜炎。激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗有效。该患者被确诊为何病？如何治疗？

【病历摘要】

患者，女，63岁，主诉“发现肺间质病变9年，间断发热1年余，头痛9个月”入院。

患者9年前因“乳腺癌术后”复查胸部CT提示右下肺间质病变，当时无不适，未诊治。3年前间断出现咳嗽、咳痰、活动后气促，1年多前患者出现发热、咳嗽、咳黄痰，右下腹疼痛，伴右腕及双踝关节肿痛、双小腿肌肉酸痛、双足麻木及发凉，来我院查抗中性粒细胞胞质抗体-MPO 108.41RU/ml、类风湿因子591IU/ml、类风湿因子-IgG 244.52IU/ml、葡萄糖-6-磷酸异构酶>16mg/L，红细胞沉降率90mm/h、C反应蛋白57.9mg/L，外周血嗜酸性粒细胞（EO）比例不高，肺部CT示双下肺间质病变，较前稍有进展，支气管镜下为炎症改变，诊断为“结缔组织病相关性肺间质病变”，当时因慢性阑尾炎急性发作，给予洛索洛芬钠、硫酸羟氯喹及抗感染治疗后体温正常出院。出院后发热反复，外院予泼尼松15mg t.i.d.（每日3次）口服，丙种球蛋白20g×3d、环磷酰胺600mg q2w.静脉输注，治疗后体温正常，泼尼松逐渐减量。

患者9个月前泼尼松减量至25mg q.d.时患者出现头部胀痛，外院头颅磁共振提示“腔隙性脑梗死、鼻窦炎”，予甲泼尼龙200mg q.d.×3d冲击，头痛缓解，换用甲泼尼龙8mg q8h.（每8小时1次），此后激素逐渐减量，并继续规律予环磷酰胺治疗。

患者2个月前甲泼尼龙减量至20mg q.d.时，再次出现头痛伴发热、咳嗽、咳痰，外院腰椎穿刺示颅压最高270mmH2O（1mmH2O≈9.8Pa），脑脊液常规、生化、病原学检查无明显异常，PET-CT未见恶性肿瘤征象，头颅磁共振提示“硬脑膜略强化”，予甘露醇及甘油果糖降颅压、甲泼尼龙加量至16mg b.i.d.（每日2次）后好转。20天前患者甲泼尼龙减量至20mg q.d.时，头痛复发，外院腰椎穿刺提示颅压230mmH2O，复查脑脊液相关检查无显著异常，现为进一步诊治入住我院。发病以来，曾有陈旧性血涕，大小便正常。

既往史：慢性阑尾炎40年；14年前因子宫肌瘤行子宫切除术；13年前因乳腺癌行右侧乳腺切除术及右侧腋窝淋巴结清扫术，术后化疗6次，之后出现窦性心动过速，长期口服酒石酸美托洛尔。严重骨质疏松1年余，有多发肋骨骨折及腰椎压缩骨折史，保守治疗。余病史无特殊。

【入院查体】

生命体征平稳。球结膜水肿，左侧额窦及上颌窦有压痛，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及Velcro啰音，心腹部查体未见明显异常。全身关节无肿胀、压痛。四肢肌力正常，脑膜刺激征（−），病理征（−），双下肢痛觉减退，皮温降低，双下肢无水肿。

【实验室检查】

血常规：白细胞11.58×109/L，中性粒细胞百分比74.8%，血红蛋白及血小板正常；尿便常规、肝肾功能、电解质、凝血正常。免疫相关：红细胞沉降率75mm/h，C反应蛋白55.6mg/L，免疫球蛋白及补体正常；抗核抗体、抗ENA阴性，抗中性粒细胞胞质抗体阴性，类风湿因子47.9IU/ml。

【影像学检查】

头颅磁共振：增强扫描示硬脑膜增厚，局部硬脑膜、大脑镰及小脑幕明显强化，考虑血管炎相关性肥厚性硬脑膜炎不除外。双侧基底节区及半卵圆中心多发腔隙灶，轻度脑白质病。

【诊断】

ANCA相关性血管炎

继发性肺间质纤维化

多发性周围神经病

肥厚性硬脑膜炎

【诊治经过】

结合患者症状体征，考虑诊断为“ANCA相关性血管炎、肥厚性硬脑膜炎”，予甘露醇、甘油果糖脱水，考虑环磷酰胺效果不佳，改用利妥昔单抗静脉输注（第一次予100mg，1周后第二次予200mg），头痛明显缓解，复查腰椎穿刺颅压为90mmH2O，红细胞沉降率、C反应蛋白正常出院。

出院2周后患者间断发热，体温最高37.9℃，伴咳嗽、咳黄痰、活动后明显气促，复查胸部CT示肺部病变较前明显进展，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，氧分压46.5mmHg，支气管肺泡灌洗液结果回报：细胞总数0.06×106/ml，巨噬细胞10%，淋巴细胞65%，分叶核细胞24%，嗜酸性粒细胞1%，嗜碱性粒细胞0%；灌洗液及纤维支气管镜分泌物：病原学检查均阴性。予甲泼尼龙80mg静脉滴注，先后予莫西沙星、哌拉西林钠他唑巴坦钠、复方磺胺甲��唑抗感染，1周多后症状无改善，复查胸部CT示肺部病变进一步进展，考虑可能与原发病进展或利妥昔单抗造成的药物性肺损伤相关，予甲泼尼龙500mg×3d，冲击治疗，氧合情况逐渐改善，1周后再次予甲泼尼龙500mg×3d冲击，并加用吗替麦考酚酯，患者症状逐渐改善，将激素改为口服出院。

【病例评析】

本例患者发病数年间肺间质病变进展缓慢，而后以肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）为突出表现且持续进展，临床上主要表现为进行性加重的头痛，脑脊液压力明显升高，MR提示硬脑膜和小脑幕增厚并明显强化。HCP分为特发性和继发性两类，其中继发性HCP常见病因有感染、肿瘤和自身免疫性疾病等，而自身免疫性疾病中最常见的为血管炎，特别是肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）。结合本例患者还存在肺部损害（肺间质纤维化）、上呼吸道病变（鼻出血）、周围神经病变，抗中性粒细胞胞质抗体阳性，血中嗜酸性粒细胞不高，考虑肉芽肿性多血管炎可能性大。

本例患者大剂量激素治疗效果较好，头痛缓解，颅压下降，但激素减量联合环磷酰胺治疗过程中症状反复，故改用利妥昔单抗，也取得了较好效果。但在治疗过程中患者出现肺部病变进展，主要考虑以下可能：①患者长期采用免疫抑制治疗，需除外感染，但患者病原学证据不足，抗感染治疗效果欠佳，故进一步需除外其他原因。②利妥昔单抗相关的药物性肺损伤。根据文献报道，利妥昔单抗用于治疗自身免疫性疾病时，可出现药物性肺损伤，包括肺间质纤维化和机化性肺炎等，多在累计用量>1000mg时出现，用药至出现不良反应的时间不定，停用利妥昔单抗并使用大剂量激素有较好疗效。本例患者近9年肺间质病变进展均缓慢，而应用利妥昔单抗2周后肺部病变加重，激素冲击治疗有效，需考虑此可能。但患者利妥昔单抗仅使用300mg，量小，停药后肺部病变仍在进行性加重，从剂量及对治疗的反应上，患者的肺部病变不能完全用药物性损伤来解释，但也不能除外存在一定个体差异。③原发病病情加重。本例患者支气管肺泡灌洗液示淋巴细胞及分叶核细胞比例显著升高，与文献中报道的肉芽肿性多血管炎病情活动时的灌洗液特点相符，且激素冲击治疗有效，支持该诊断。但利妥昔单抗对于肥厚性脑膜炎的改善作用显著，肺部病变的加重与其不平行，无法合理解释。

总之，患者肺部病变加重不能完全除外原发病活动及利妥昔单抗引起的肺损伤。治疗上，不再使用利妥昔单抗，最终选定了激素+免疫抑制剂吗替麦考酚酯作为序贯治疗，其远期疗效仍需长期随访评估。

本例启示

ANCA相关性血管炎可能累及中枢神经系统，肥厚性硬脑膜炎为其中一种表现，当患者临床出现头痛症状时应及时完善头颅磁共振及脑脊液检查，明确病因。

ANCA相关性血管炎并发肥厚性硬脑膜炎时，生物制剂治疗可能有效。

当各系统对药物治疗的反应不一致时，应考虑到其他引起病情进展的原因，警惕药物副作用如感染及脏器损伤，一旦上述副作用出现，应及时对症治疗。

在免疫抑制剂的选择上，传统的环磷酰胺以外的药物如吗替麦考酚酯也可作为选择。