一、概述

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），在全球范围内发病率均呈上升趋势。世界卫生组织（WHO）全球癌症数据统计结果［1］显示，2012年全球HCC新发病例已经达到782 500人，死亡达745 500人，高居恶性肿瘤致死原因的第2位。

HCC具有显著的中国特色，在全球每年新发和病死的HCC中，中国都占到了50%以上；高居中国肿瘤发病的第3~4位和肿瘤死因的第2~3位［2，3］。而在美国，尽管大多数肿瘤的死亡率都表现出了逐渐下降的趋势，但HCC的死亡率却在持续升高［4］。

由于起病隐袭、侵袭性高、进展迅速和早期诊断困难，确诊时大多数HCC患者，特别是亚洲患者已达局部晚期或者出现远处转移，往往不适合进行外科手术、局部消融或肝动脉栓塞化疗（TACE）等局部治疗。通常此类患者归于晚期HCC，巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期属于C期和D期。晚期HCC患者预后很差，如果仅给予最佳支持治疗（BSC），欧美患者的平均生存期为6~9个月，而亚洲患者（日本除外）的生存期仅3~4个月。虽然分子靶向药物索拉非尼业已获批治疗晚期HCC的多年，但是由于客观有效率低（ORR）、生存获益有限、毒性反应较多且价格昂贵，极大地限制了临床上广泛应用。而索拉非尼治疗进展后患者面临无药可用的困境。因此，对于晚期HCC的系统治疗，迫切需要积极寻求新的选择和突破。

近年来，有关肝癌领域的热点研究是晚期HCC系统治疗的相关基础和临床研究。针对HCC发生、发展中关键靶点的新型靶向药物，如多种C-MET抑制剂，正在积极开展临床研究；系统化疗已取得了一定的进展，特别是EACH研究［5，6］结果证实了以奥沙利铂（OXA）为主的方案可以为亚洲，特别是中国的晚期HCC患者带来生存获益；最为热门的免疫检查点抑制剂治疗HCC的初步结果令人鼓舞。本文拟对相关研究进行综述和讨论，并展望未来发展的方向。

二、分子靶向治疗

索拉非尼（sorafenib，商品名Nexavar），是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可以通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞的生长，又可以通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）而阻断肿瘤新生血管的形成。两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP［7］和Oriental［8］研究均已证明，索拉非尼能够延缓肿瘤进展，延长晚期HCC患者的生存期。因此，索拉非尼已获得180多个国家和地区药监部门的批准，用于治疗无法手术或远处转移的HCC。

索拉非尼的问世，打开了采用药物治疗晚期HCC的“阿里巴巴大门”。受其鼓舞，之后陆续开展了一系列分子靶向新药治疗HCC的临床研究（见表1），包括一线、二线、单药以及联合治疗等，其中既有和索拉非尼类似的多靶点药物，如Brivanib［9，10］、舒尼替尼（Sunitinib）［11］和Linifanib［12］，也有针对VEGFR-2受体的单克隆抗体雷莫卢单抗（Ramucirumab）［13］和mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）［14］，还有EGFR抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）［15］。遗憾的是，所有这些研究均以失败告终。迄今为止，索拉非尼仍然是晚期HCC一线治疗的标准用药，而索拉非尼治疗失败后患者，也没有标准治疗。这些研究的失败，说明了HCC的复杂难治性，给我们带来一定的经验和教训，比如：不同病因、种族和地区的患者，特别是东、西方HCC可能存在分子发病机制的差异［16］，必须区别对待；应该重视基础肝病（肝炎、肝硬化）的治疗；不良反应的处理和及时、适当的剂量调整；积极探寻有价值的生物标记物等。又如，党员雷莫卢单抗的Ⅲ期研究结果进行亚组分析，发现庆祝基线时AFP超过400ug/L的患者，雷莫卢单抗二线治疗能够改善其生存；因此，已设计了一项新的Ⅲ期研究（REACH-2）进行验证，预计入组399例，开始招募患者［17］。

近年来，一些新型的分子靶向药物正在积极试用于晚期HCC的治疗，有些药物展现出了可喜的苗头。

缩写：CI=confidence interval，EGFR=epidermal growth factor receptor，DCR=disease control rate，FGFR=fibroblast growth factor receptor，HR=hazard ratio，NA=not applicable，NR=not reported，NS=not significant，OS=overall survival，PDGFR=platelet-derived growth factor receptor，PFS=progression-free survival，RR=response rate，TTP=time to progression，VEGFR=vascular endothelial growth factor receptor

（一）瑞格非尼

瑞格非尼（Regorafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，其靶点包括：VEGFR1-3、TIE2、c-kit、Ret、野生型或有V600突变的B-RAF、PDGFR和FGFR（fibroblast growth factor receptor）。Ⅰ期研究［18］初步肯定了其安全性，推荐后续研究的剂量为160mg/日，连用3周休1周。Bruix等［19］牵头开展的一项多中心、开放性Ⅱ期临床研究，评估了瑞格非尼治疗36例经索拉非尼治疗后进展后晚期HCC患者的安全性和疗效，结果26例（72%）患者获得疾病控制，其中1例部分缓解（PR）、26例稳定（SD）；中位至疾病进展时间（mTTP）是4.3个月，中位生存期（mOS）是13.8个月；瑞格非尼的安全性良好，最主要的3/4级不良反应是乏力（17%）、手足皮肤反应（14%）和腹泻（6%）。在此基础上，旨在观察索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者应用瑞格非尼的疗效和安全性的Ⅲ期研究（RESORCE，NCT01774344）已经开展，预计入组530例患者，按2∶1的比例随机接受瑞格非尼+BSC或者安慰剂+BSC治疗，主要终点是OS。

2016年5月4日，拜耳公司公布消息，RESORCE研究达到了其主要终点，瑞格非尼能够延长经索拉非尼治疗失败后晚期HCC患者的OS，其安全性和耐受性与瑞格非尼的已知情况相一致，有关这项研究的详细数据将在大型国际学术会议上公布。瑞格非尼是继索拉非尼之后真正意义上的针对HCC治疗成功的第二个分子靶向药物，这可以说是一个划时代的事件。未来瑞格非尼还可能进行与索拉非尼一线治疗HCC“头地头”比较的临床研究。

（二）Lenvatinib

Lenvatinib也是一种多靶点的受体酪氨酸酶抑制剂，其靶点包括：VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT。Ⅰ期临床研究［20，21］的结果显示其安全性和耐受性良好，对HCC具有一定的抗肿瘤活性，推荐在Ⅱ期临床研究中，用于Child-Pugh A级（5~6分）HCC受试者的剂量为12mg/d，而Child-Pugh B级（7~8分）为8mg/d。在亚洲（日本与韩国）已经进行了一项多中心、开放性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（E7080-J081-202），共有46例受试者进入研究，结果RR为37%，SD为45.7%，中位TTP为12.8个月，中位OS为18.7个月；最常见的不良反应是高血压（76%，3级54%），手足综合征（61%，3级7%）蛋白尿（59%，3级20%），厌食（57%，3级2%），血小板数量减少（50%，3级33%）和乏力（48%，3级0）。基于上述结果，比较lenvatinib与索拉非尼在Child-Pugh A级、晚期HCC患者中的安全性与有效性的多中心、随机、开放性、Ⅲ期临床试验［22］正在进行，目前入组已经完成。

（三）阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼（Apatinib）是由我国恒瑞医药公司研发、具有我国自主知识产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂PTK 787的衍生物，其靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、c-KIT、c-Src等，其中对VEGFR-2的活性是PTK 787的13.7倍，能抑制肿瘤血管生成，同时还能抑制KDR介导的下游信号传导，抑制肿瘤生长。基于一项随机、双盲、安慰剂对照和多中心临床研究的结果［23］，阿帕替尼已被我国食品和药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗化疗失败的晚期胃癌患者。Qin［24］牵头了阿帕替尼治疗晚期HCC的随机、开放、多中心Ⅱ期临床试验，取得了令人鼓舞的结果：研究分为850与750mg两个剂量组，其中850mg组共70例，750mg组共51例。主要研究终点为TTP，次要研究终点为OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、AFP、生活质量和安全性。结果在全分析集（FAS）中，850mg组与750mg组的中位TTP分别为4.2和3.3个月；中位OS分别为9.7和9.8个月；RR分别为8.6%和0.0%；DCR分别为48.6%和37.3%。850mg和750mg两组的不良反应发生率分别为95.7%和90.2%，重度（NCI CTCAE 3度及以上）不良反应的发生率分别为58.6%和58.8%。常见不良反应（发生率≥10%）主要有转氨酶升高、高血压、蛋白尿和手足综合征等，均为可控。两组疗效相当，不良反应种类及发生率亦均类似。目前，一项“甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究”已经启动，计划入组360例，按2∶1随机入组，其中阿帕替尼组240例，安慰剂组120例，主要终点为OS。

（四）MEK抑制剂

Refametinib是一种口服的MEK抑制剂，与索拉非尼联合一线治疗晚期HCC［25］的客观缓解率有所提高，在65例可评估的患者中RR是6.2%，DCR达到43%，中位TTP是122天，中位OS是290天；并且发现获得最佳临床疗效的患者有RAS突变。但是联合治疗的毒性较大，3、4组不良反应的发生率高达80%左右，研究中有4例导致死亡的AE（肝衰竭、肝性脑病、肿瘤溶解综合征和不明原因的各1例）。最常见的药物相关不良反应是皮疹、胃肠道反应（恶心、呕吐和厌食）和转氨酶升高，几乎所有的患者都因不良反应而进行剂量调整。Refametinib单药治疗的具有RAS突变的晚期HCC的Ⅱ期研究正在进行中。

（五）c-MET抑制剂

c-MET原癌基因编码肝细胞生长因子（HGF）的受体，HGF与其受体结合，启动下游信号通路的效应反应，此种机制可能在HCC的发生中起关键作用。在HCC中可以检测到c-MET的过表达和转录增加，而且c-MET的过表达与血管侵犯、肿瘤复发以及生存预后相关。因此，c-MET可能是HCC一个极具潜力的治疗靶点［26，27］。

1. TivantinibTivantinib（ARQ 197）是目前在HCC中研究最多的一种口服的c-MET抑制剂，主要是选择性竞争抑制c-MET，此外还可以引起与长春新碱类似的微管断裂作用［28］，从而发挥抗肿瘤效应。在一项Ib期研究中，Tivantinib用于20例肝功能Child-Pugh A或B级的HCC患者，显示了其安全性［29］。最常见的非血液学毒性包括乏力（55%）、脱发（15%）、厌食和腹泻（各15%）；3/4级血液学毒性包括中性粒细胞下降（38%）和贫血（24%），需要在治疗期间严密监测；推荐用于Ⅱ期研究的剂量是360mg BID。

随后开展的多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究［30，31］，入组的均是一线系统治疗（除4例接受舒尼替尼治疗外，其他患者一线治疗均是索拉非尼）进展或不能耐受的肝功能Child-Pugh A级的晚期HCC患者，按2∶1的比例接受Tivantinib（360mg BID）或安慰剂治疗。研究的主要终点是TTP，次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS和RR等。在入组57例患者（其中治疗组38例）后，由于发生3级中性粒细胞下降的比例很高，Tivan­tinib剂量减低至240mg BID。总共71例患者接受Tivan­tinib（38例360mg，33例240mg）治疗，36例接受安慰剂治疗。研究达到了主要终点，mTTP是1.6与1.4个月（HR：0.64，90% CI：0.43~0.94，P=0.04），在Tivantinib 240mg组出现了1例PR。MET高表达［定义为免疫组化50%或以上的肿瘤细胞染色为（++）或（+++）］的患者中，Tivantinib和安慰剂相比能延长mTTP（2.7与1.4个月，HR：0.43，95% CI：0.19~0.97，P=0.03）和OS（7.2与3.8个月，HR：0.38，95% CI：0.18~0.81，P=0.01），提高DCR（50%与20%）；而对低MET表达的患者则没有差异。Tivantinib 240mg BID组的毒性可以接受，3级血液学不良反应包括贫血（9%）、中性粒细胞数量下降（6%）和血小板下降（6%）。研究推荐Ⅲ期选择的剂量为240mg BID。

目前，一项应用Tivantinib对比安慰剂二线治疗c-MET阳性的HCC患者的Ⅲ期临床研究（NCT01755767）正在进行，结果令人期待。

2. CabozantinibCabozantinib是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR-2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用。基于一项Ⅲ期研究［32］的结果，Cabozantinib已经被美国FDA批准用于晚期甲状腺髓样癌的治疗。一项探索cabozantinib治疗既往系统治疗失败的HCC患者的Ⅱ期试验［33］，取得了令人满意的结果：中位PFS为4.2个月，其中有5%（2/36）为经过确认的PR，第12周时的DCR为68%，基线中AFP异常的患者有38%（10/26）AFP下降超过了50%；最常见的3/4不良反应是腹泻（17%）、手足综合征（15%）和血小板减少（10%）。Cabozantinib对比安慰剂二线治疗晚期HCC患者的Ⅲ期临床研究（NCT01908426，CELESTIAL）也正在进行中。

3. 其他的c-MET抑制剂Foretinib是靶向MET、AXL、RON、TIE-2和VEGFR的多激酶抑制剂。一项Ⅰ/Ⅱ期研究［34］纳入39例没有接受过索拉非尼或其他TKI的患者接受foretinib治疗（30mg/d），RR为24%，DCR为79%，中位TTP是4.2个月。Foretinib的安全性较好，毒性可以耐受，最常见的不良反应为高血压、发热和食欲减退。

Tepotinib（MSC2156119J）是一个高度选择性的c-MET抑制剂，安全性良好，前期研究显示在c-MET阳性的肿瘤中具有良好的活性。在一项Ⅰb/Ⅱ期的临床研究［35，36］中，Tepotinib在亚洲晚期HCC患者中显示出了良好的耐受性，该研究的Ⅱ期部分正在进行，头对头地比较Tepotinib和索拉非尼在c-MET阳性的HCC患者中疗效和安全性。

Capmatinib（INC280）［37］是诺华公司研发的另一个口服、强效的c-MET抑制剂。INC280用于初治的、c-MET阳性的HCC患者的开放性、单臂研究（NCT01737827）正在进行，初步结果显示：口服INC280（600mg，每日2次）耐受性良好，对c-MET高表达的HCC患者展现出了较好的活性［38］。

此外，还有一些小分子的C-MET抑制剂如：LY2875358［39］、Golvantinib［40］和Emibetuzumab［41］也正在开展研究中。

（六）TGF-β抑制剂

转化生长因子β（TGF-β）与HCC的发生、发展密切相关，抑制该信号传导通路可能对HCC的生长有一定的控制作用。LY2157299是一种TGF-β受体激酶抑制剂，可选择性阻断TGF-β信号传导。在一项Ⅱ期研究［42］中，索拉非尼治疗后进展或不能接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者109例随机接受160mg/d（A组，37例）或300mg/d（B组，72例）治疗；结果所有患者的中位TTP和OS分别为12周和36周，在有AFP反应的患者（24%的患者，AFP较基线水平下降超过20%）中，mOS是93.1周，而无AFP反应的患者仅有29.6周；该药的安全性良好，仅有4例患者因药物相关不良反应停药，最常见的3、4度不良反应是：粒细胞数量减少（3例）、乏力（2例）和贫血（3例）。推荐后续研究采用300mg/d的剂量，与索拉非尼联合治疗的研究正在开展中。在2016年的ASCO年会上，作者又报道了该药在血清AFP正常的HCC患者队列中的疗效及其与生物标记物（TGFβ1）之间的关系［43］：符合条件的患者共有40例，mTTP是4.16个月，mOS是16.8个月；基线时中位血清TGFβ1的水平为3.39ng/ml，74%的患者血清TGFβ1水平下降超过20%，这些患者的中位OS是21.8个月，明显优于血清TGFβ1水平下降没有超过20%的患者（7.91个月）。可以看出，对于AFP正常的HCC患者，应用LY2157299治疗后如果出现TGFβ1水平的下降，则预示着更好的疗效。

（七）其他的靶向药物

帕唑帕尼是一个靶向VEGFR1-3，PDGFR-α，β和c-Kit的多激酶抑制剂，在一项Ⅰ期研究［44］中，帕唑帕尼治疗晚期HCC的安全性良好，推荐后续研究的用药剂量为600mg。在研究中通过动态对比增强MRI检查还观察到了帕唑帕尼可以改善肿瘤血管渗漏，说明帕唑帕尼可以直接影响HCC的血管生成，这也可能与其抗肿瘤活性相关。

阿昔替尼是靶向VEGFR1-3的抗血管生成制剂，已被多个国家批准用于晚期肾癌的二线治疗。McNamara等［45］报告了一项单臂、Ⅱ期研究，阿昔替尼二线治疗晚期HCC治疗的DCR为42.3%，达到了研究设定的主要终点（16周的DCR超过20%）。新近发表的一项随机对照的Ⅱ期研究［46］结果显示，虽然阿昔替尼联合BSC，相比于安慰剂联合BSC治疗能够延长PFS和TTP，但是主要终点OS却没有明显改善。

三、系统化疗

对于晚期HCC患者，临床上早就常常采用系统化疗进行姑息治疗，但是在EACH研究公布前，缺乏高级别的循证医学证据表明其具有生存获益，没有标准的治疗药物或方案。进入21世纪后，包括奥沙利铂（oxiliplatin，OXA）在内的一些高效低毒的新药陆续问世和临床上应用，临床研究的水平和规范化显著提高，使得HCC不适合系统化疗的传统观念不断地受到质疑和挑战。许多国内、外学者积极探索，陆续开展了OXA单药或联合其他药物（包括化疗和分子靶向新药）治疗晚期肝癌（多为HCC）的一系列临床试验，得到了令人鼓舞的数据，逐步肯定了OXA可以用于晚期HCC治疗。

（一）EACH研究

秦叔逵等［5，6］开展了一项针对不适于手术或局部治疗的晚期HCC患者进行的开放、随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（EACH研究）。该研究共纳入371例患者，其中中国患者占75%（大陆70%，台湾5%），韩国患者占14%，泰国患者占11%。患者随机分成两组，一组接受FOLFOX 4方案治疗，另一组接受单药阿霉素（ADM）治疗。均持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡或经治疗后原病灶已适合手术切除。分层因素包括不同国家和地区、疾病状态和BCLC分期等。主要终点是OS，次要终点包括PFS、RR、DCR和安全性；两组患者的基线特征均衡可比。最终发现：与单药ADM相比，FOLFOX4治疗显著延长了mPFS，分别为1.77个月和2.93个月（P＜0.001）；RR分别为2.67%和8.15%（P=0.02），DCR分别为31.55%和52.17%（P＜0.0001）；mOS有改善的趋势，分别为4.97个月和6.40个月（P=0.0695）；进一步随访7个月后显示FOLFOX4组的OS明确获益（6.47个月对4.90个月，P=0.04）。在主要目标人群即中国患者群中，与ADM组相比，FOLFOX4组的mOS显著延长（5.9个月对4.3个月，P=0.0281）；同时在mPFS、RR和DCR方面，FOLFOX4也显示出了明显的优势（分别为2.4个月与1.7个月，8.6%与1.4%和44.0%与30.8%），并且患者的OS和PFS获益在各研究亚组中保持了一致。在毒性方面，FOLFOX4组的中性粒细胞数量减少和神经毒性发生率略高于对照组，但两组患者的3/4级不良反应发生率并无明显差异，亦未发现新的毒性反应，与FOLFOX4治疗结直肠癌的不良反应一致，易于处理，患者的耐受性好，安全性高。

EACH研究是基于中国肝癌的现状和从实际需求出发的一项研究，并且以约定俗成的药物ADM作为阳性对照，显然不同于索拉非尼的两个Ⅲ期试验（均以安慰剂作为对照），更加符合医学临床实践和伦理学的要求。EACH研究的主要研究终点OS确有改善趋势，而各项次要研究终点全部达到，最为重要的是，对于预设的、占整个研究75%病例数的中国患者，亚组分析结果达到了全部研究终点。因此，该研究首次证明了以OXA为主的FOLFOX 4方案系统化疗可以为中国晚期HCC患者带来生存获益，安全有效，不仅挑战和颠覆了肝癌采用系统化疗治疗无效的传统观念，也改变了晚期HCC缺乏系统化疗标准方案的现状。2013年3月12日，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准了含OXA的FOLFOX４方案用于治疗晚期HCC的新适应证，OXA成为迄今为止全球范围内由国家药监部门正式批准的用于HCC系统化疗的首个细胞毒药物。

（二）GEMOX方案

在欧美国家，有学者采用吉西他滨联合OXA组成的GEMOX方案治疗晚期HCC。Zaanan等［47］报告了GEMOX方案治疗晚期HCC的大型、多中心、回顾性研究（AEGO研究）的最终结果：总共入组了204例晚期HCC患者，中位年龄60岁，其中男性占86%，76%的患者合并有肝硬化；RR和DCR分别是22%和66%，ｍPFS、ｍTTP和ｍOS分别为4.5，8.0和11.0个月；值得提出的是有8.5%的晚期患者在化疗后肿瘤分期降低而获得了根治性手术切除的机会，5例患者可以接受二期根治性治疗；作者还发现有无肝硬化、CLIP（Cancer of the Liver Italian Program，意大利肝癌分期评分系统）评分和化疗后可否客观缓解与患者的生存期密切相关。GEMOX方案在二线治疗中也有一些尝试。Patrikidou等［48］回顾性分析了接受过至少一次抗血管形成治疗（包括索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗和Brivanib）的40例患者，均接受GEMOX方案治疗，中位治疗7个周期，25%的患者出现3/4度的毒性，主要是神经毒性，血小板减少和中性粒细胞减少，分别为12.5%、5%和5%，1/2度的毒性主要是血液学和外周神经毒性；在35例可评估的患者中，20%获得PR，46%SD，ｍOS 8.3个月，ｍPFS 3.1个月，半年生存率59%，同时研究还发现开始治疗时的PS评分、BCLC分期和AFP的水平与OS相关。

（三）OXA治疗HCC的Meta分析

Petrelli等报告了一篇有关OXA治疗HCC的系统回顾和汇总分析［49］。为了明确含OXA的方案对于未曾接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的益处，作者检索了PubMed、Web of Science、SCOPUS、The Cochrane Register of Controlled Trials和EMBASE等著名数据库中的相关文献，主要的入选标准包括：前瞻性或回顾性临床研究，病例数≥10，未接受索拉非尼治疗的进展期HCC，接受以OXA为主的方案系统化疗，英语发表或报告，有RR的数据，至少包括PFS或OS其中一个结果；而Ⅰ期临床研究、二线治疗以及联合TACE的研究不能入选。最后筛选出符合条件的有13项临床研究，其中有一项是Ⅲ期研究（即EACH研究），总共有800例患者接受了OXA为主的方案化疗，联合的药物包括GEM（6项研究）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）或卡培他滨（6项研究）和ADM（1项研究），其中有4项研究在化疗基础上还联合了贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）或西妥昔单抗（Cetuximab，IMC-225）。结果：所有患者的RR为16.8%（95%CI：12.8-21.6%），其中亚洲患者的RR为13.2%，而西方国家为19.9%，GEMOX方案是20%，联合卡培他滨是15%，并且RR的高低与患者的一年生存率相关；所有患者的ｍPFS是4.2个月，ｍOS是9.3个月，一年的无进展生存率为18%，1年生存率为37.1%，其中亚洲患者分别是2.43个月、6.47个月、11%和30.5%，而西方国家患者分别为4.5个月、11个月、22.4%和42.3%；在卡培他滨为主的方案中，患者的ｍPFS为3.3个月，ｍOS为6.47个月，而OXA为主的方案ｍPFS和ｍOS分别为4.5个月和11个月。因此，作者认为OXA为主的系统化疗对于晚期HCC疗效确切，为患者提供了在索拉非尼之外的另一重要选择，同时，分析结果也证实了东、西方肝癌的治疗结果具有明显差异，亚洲患者的HCC预后要更差。

刘琳等［50］也报告了另一项荟萃分析，与以上的研究不同的是，作者除了检索了主要的英文数据库如Cochrane、PubMed、Embase和Web of science外，还检索了中文数据中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库（CECDB），纳入的均是前瞻性的研究，包括随机对照临床研究和队列研究，并且要求每个研究的病例数超过30例。最终，该分析纳入了12项前瞻性研究，其中2篇为随机对照试验，共600例晚期HCC患者，结果显示：RR、mPFS和mOS分别是14.0%，4.7个月和9.5个月，1年无进展生存率和1年生存率分别为19.0%和35.6%。中、重度不良反应主要为中性粒细胞数量减少（16.6%）、血小板数量减少（8.7%）、贫血（5.4%）、神经毒性（4.9%）、恶心/呕吐（1.8%）以及腹泻（2.9%）。亚组分析表明，亚洲和西方患者的RR分别为13.9%（95%CI：8.1%~19.7%）和14.2%（95%CI：5.3%~23.1%）；亚洲患者群的mPFS和mOS分别为3.0个月和9.4个月，1年无进展生存率和1年生存率分别为12.9%和30.3%；而西方患者群的mPFS和mOS分别为4.7个月和9.5个月，1年无进展生存率和1年生存率分别为20.0%和42.4%。

当然，这两项分析也都有一些缺点，纳入的研究中除了EACH研究外，大多数是单臂研究，样本量不大；其次，研究没有明确与OXA联合应用的最佳药物，在Petrelli的分析中，似乎GEMOX方案要略优；另外由于缺乏患者的详细资料和数据，无法评估有可能与缓解和临床获益相关的预后因素的价值。

（四）系统化疗联合索拉非尼

ADM是传统用于肝癌治疗的常用药物之一，一些小样本的资料表明其对肝癌有一定效果，但并未得到大样本研究结果的证实。Abou-Alfa［51］报告的一项Ⅱ期临床研究结果显示，索拉非尼联合ADM中位生存期为13.7个月，比单用ADM的6.5个月明显延长。基于此项研究结果，作者又开展了随机、Ⅲ期研究CALGB 80 802［52］，旨在确定ADM+索拉非尼对比索拉非尼是否可改善生存。研究纳入未经系统治疗、Child-Pugh A级的晚期HCC患者，1∶1随机给予ADM（60mg/m2，每21天）+索拉非尼（400mg，口服，每日2次）或索拉非尼单药治疗。主要终点是OS，次要终点是安全性、PFS和TTP。该研究计划纳入480例患者，在达到356例时因OS和PFS未见显著性差异，且毒副作用较大，研究于2015年5月终止。治疗相关的死亡分别有8例和4例。Ⅱ期设计的是索拉非尼联合多柔比星对比多柔比星单药的对照研究，而Ⅲ期却改为与索拉非尼对照，以这样的Ⅱ期结果去指导与索拉非尼的Ⅲ期随机对照研究十分牵强，这也许是本试验失败的一个重要原因。

Williet等［53］报告了一例合并有腹腔淋巴结转移的晚期HCC患者，经GEMOX方案联合索拉非尼治疗后，疗效达到了PR，AFP也降至正常，患者随后接受了根治性手术。Eric Assenat［54］也报告了索拉非尼联合GEMOX方案对比索拉非尼单药一线治疗进展期HCC的随机、对照、Ⅱ期临床研究（GOTEXT研究），共入组了94例患者，随机接受索拉非尼单药（A组）或索拉非尼联合GEMOX方案治疗（B组）；两组患者基线特征平衡，索拉非尼的中位治疗时间和剂量强度相同，B组GEMOX方案的中位周期数为7个（1~12个）。结果：两组的RR、DCR分别为9%、70%和16%、77%；中位随访了17.6个月后，两组的4个月无进展生存率分别为54%和61%，mOS分别为13.0个月和13.5个月。两组的主要不良反应为中性粒细胞数量减少、乏力、血小板数量减少、腹泻、外周神经病变和手足综合征；作者认为该研究达到了其主要研究终点（4个月的PFS率≥50%），mPFS和OS的结果也令人鼓舞，即索拉非尼联合GEMOX方案适用于HCC，正在进行探索性分析以确定哪些亚组患者可能在联合治疗中得到最大获益。Yau等［55］报告了香港-新加坡肝癌治疗协作组的一项多中心Ⅱ期临床研究的结果，共入组51例初治的HCC患者，其中84%的患者合并HBV感染，90%为BCLC分期C期，80%存在肝外转移；所有患者接受SECOX方案治疗，即索拉非尼400mg口服bid d1-14，OXA 85mg/m2 d1，Cap1700mg/m2 d1-7，每2周重复；研究的主要终点是TTP，次要终点包括RR、PFS、OS和耐受性；结果：RR为16%，SD（至少维持8周）为62%，mTTP、mPFS和mOS分别为5.29个月、5.26个月和11.73个月；最常见的不良反应为1~2级的腹泻（75%）、手足皮肤反应（73%）和一过性肝功能异常，无治疗相关性死亡。该研究结果提示SECOX方案对于亚洲HCC患者具有较好的疗效和安全性。

可以看出，OXA为主的系统化疗联合索拉非尼具有潜在的协同增效作用，在Ⅱ期研究中均取得了可喜的结果，不仅RR有所提高，TTP、PFS和OS都得到了一定的延长，值得进一步开展大样本、随机临床试验，以取得高级别的循证医学证据支持和确证。

四、免疫治疗

近年来，随着对肿瘤免疫逃避和免疫耐受相关机制的深入研究，肿瘤的免疫治疗进展迅速，特别是免疫检查点（checkpoint）抑制剂，如Ipilimumab（抗CTLA-4单抗）、Nivolumab（抗PD-1单抗）和Pembrolizumab（抗PD-1单抗），已经在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌的领域取得了重要成功［56-59］。肿瘤免疫治疗被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破，《Science》杂志也给出了这样的评论：“今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！（This year marks a turning point in cancer，as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off！）”这也极大的启发和鼓舞了HCC的研究。

（一）Tremelimumab

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后可以抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应［60］。

Tremelimumab（CP657 206）是一种人源化的抗CTLA-4 IgG2抗体，半衰期较长（22天）［61］。在一项探索性研究中［62］，21例合并丙型肝炎病毒感染的HCC患者应用Tremelimumab治疗，取得了可喜的结果，RR和DCR分别是18%和76%，中位TTP是6.48个月；而且在研究中还观察到了Tremelimumab的抗病毒效果，可以使患者的丙肝病毒载量明显下降。

TACE和RFA是HCC常用的局部治疗手段，两者均可诱导的针对HCC的免疫，有可能加强抗CTLA-4治疗的效果。2015年的ASCO年会上报告了一项Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC的研究［63］，总共入组了20例患者，18例可做最后的疗效评估。最常见毒副反应为瘙痒；仅1位患者因发生肺炎而撤出实验，该患者DFS为16月。4/10（40%）患者经TACE/RFA治疗达到PR。7例合并HCV感染的患者有5例出现了显著的病毒负荷下降。入组后6周的肿瘤活检显示：在所有可评估患者中都出现免疫细胞浸润；mPFS是7.4个月。在今年的ASCO年会上，作者又进一步报告了扩大病例数后的结果［64］：入组患者增加到了41例，其中包括了9例晚期胆道肿瘤的患者，局部治疗方式也增加了冷冻消融（5例）；在17例可评估的患者中，有4例（23.5%）获得经确认的PR，12例合并HCV感染的患者中10例观察到了丙肝病毒载量的明显下降，治疗6周的肿瘤活检结果证实对于出现缓解的患者，病灶局部CD8阳性的T细胞数量明显增高，流式细胞仪检测也发现CD4/调节性T细胞（Treg）和CD8/Treg比值的显著变化；这17例可评估患者的中位PFS为5.7个月。研究结果表明：Tremelimumab联合局部治疗晚期HCC是安全和可行的，免疫细胞浸润发生于所有可评估患者，联合疗法可能降低患者HCV病毒负荷，疗效结果也是鼓舞人心的，值得开展进一步的研究。

（二）Nivolumab

PD-1（programmed death 1）程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，由活化的CD8和CD4+T淋巴细胞、B细胞和NK细胞的表达。此外，在Treg、骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）、树突状细胞DCs和单核细胞表面也能发现其的表达；目前发现的配体有两个，PD-L1和PD-L2。PD-1在包括HCC在内的多中肿瘤细胞上均有表达，过表达的患者往往预后较差。PD-1-PD-L1结合会阻断TCR受体信号的传导，抑制T细胞增殖和细胞毒性介质的分泌，从而导致T细胞耗竭。在肿瘤的免疫逃逸中起到重要作用。阻断PD-1途径就可以减少T细胞的耗竭，促进抗肿瘤的免疫应答［65］。

Nivolumab是一种全人源化、抗PD-1的IgG4单克隆抗体［66］。2015年的ASCO年会上，报告了一项Nivolumab治疗HCC Ⅰ/Ⅱ期研究［67］，入组的均是经病理证实的晚期HCC，Child-Pugh（CP）评分≤7分，经索拉非尼治疗后进展性或不能耐受，以及拒绝应用索拉非尼的治疗患者。按照病因（无肝炎病毒感染、合并乙肝及合并有丙肝感染）分成三个平行队列进行剂量递增（0.1，0.3，1，3，10mg/kg）。研究的主要终点是安全性。结果：入组47例患者，CP评分为5（n=35）或6（n=6），ECOG评分为0（n=26）或1（n=15），71%的患者合并有肝外转移和（或）门静脉侵犯，77%之前使用过索拉非尼。截至报告时，17例患者仍在研究中，30例患者停止治疗，其26例是因为疾病进展，2例完全缓解，2例因为药物相关不良事件停药。32例（68%；19%的为3/4级）患者发生不同级别的药物相关不良反应，主要是：谷草转氨酶（AST）升高19%，脂肪酶升高和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（15%）；发生率超过5%的3、4级不良反应是AST升高（11%），ALT升高（9%）和脂肪酶升高（6%）。目前三个队列中还没有确定最大耐受剂量（MTD）。在可评估的42例患者中，有2例CR（5%），8例PR（18%），9个月时的生存活率是70%，1年生存率为62%。从初步的结果可以看到Nivolumab治疗HCC在客观缓解率和1年生存率上都表现出令人惊喜的效果，值得扩大样本量深入研究。

在2016年的ASCO年会上，作者进一步报告了该项研究的剂量爬坡队列和剂量扩增队列的中期分析结果［68，69］。在剂量爬坡研究中共入组了51例患者，39例发生治疗相关的不良反应，最主要的是皮疹和AST升高，3、4级的不良反应发生率为20%（10例），主要是AST、ALT和脂肪酶升高，最大耐受剂量没有达到；在48例可评估的患者中，有3例CR，4例PR，24例SD，mOS是15.1个月，6个月、9个月、12个月和18个月后生存率分别为67%、67%、59%和48%。在剂量扩增研究中，总共入组了206例患者，104例（50%）患者发生了治疗相关的不良反应，最常见是乏力和瘙痒，28例（14%）患者出现3、4级的不良反应，主要是ALT和AST升高，174例可评估的患者中，有68例（39%）出现肿瘤负荷的下降，目前已经有91例患者随访超过了18周的时间，这些患者的RR为9%；在研究中还观察到了合并HCV患者出现HCV病毒载量的下降，而合并HBV的患者出现HBsAg定量数值的下降。研究结果表明，Nivolumab治疗HCC的不良反应与在其他肿瘤中观察的不良反应一致，初步的结果也显示出了良好的疗效。有鉴于此，Nivolumab与索拉非尼头对头一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究［70］（CheckMate-459）已经于2015年11月开始，预计入组726例患者，主要终点是OS和TTP，次要终点包括RR、PFS和生物标记物（PD-L1）与疗效的关系，我们将参加该项研究。

（三）JX-594

JX-594是一种基因重组牛痘病毒，缺乏胸苷激酶基因并插入了人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和半乳糖苷酶基因，通过在肿瘤细胞中增殖复制，并溶解肿瘤细胞，并能增强释放肿瘤相关抗原，激发机体自身的抗肿瘤免疫应答［71］。

Heo和Breitbach等［72，73］报道了JX-594高、低剂量比较的临床研究，30例晚期HCC患者随机分为低剂量组（14例）和高剂量组（16例），分别在第1、15和29天接受3次JX-594肿瘤内注射治疗，结果显示，注射JX-594后，患者血清内可以测到JX-594基因；高剂量组的中位生存期为14.1个月，低剂量组为6.7个月（HR=0.39，P=0.02）；无论是接受注射的肿瘤还是远部位未接受注射的肿瘤都出现了肿瘤缓解，两个剂量组的患者，肝内病灶疾病控制率为50%，按改良RECIST标准（mRECIST）RR是15%，按Choi标准可达62%。JX-594对比最佳支持治疗用于索拉非尼治疗失败后的HCC患者的随机、对照研究正在进行中。由Abou-Alfa和秦叔逵组织的一项随机对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究也已经开始，该研究旨在比较JX-594联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗晚期HCC的疗效与安全性［74］。

五、精氨酸剥夺治疗

大部分HCC细胞缺乏精氨基琥珀酸合成酶（ASS），属于精氨酸营养缺陷型细胞，因此精氨酸剥夺治疗可诱导肿瘤细胞死亡。聚乙二醇精氨酸脱亚氨酶（ADI-PEG 20）可以降解精氨酸，作为一种精氨酸剥夺治疗药物正在研究中。一项Ⅰ/Ⅱ期研究［75］的结果表明ADI-PEG 20在不能切除的HCC患者中安全性良好。在既往系统治疗失败后亚洲晚期HCC患者的进行的研究中，ADI-PEG 20显示出了可喜的结果，DCR达到了31%，mOS是7.3个月，并且治疗的耐受性良好，值得进一步的观察［76］。在既往系统治疗失败的晚期HCC受试者中进行的ADI-PEG 20联合BSC对比安慰剂加BSC的随机、双盲、多中心的Ⅲ期研究（NCT01287585）结果［77］已经在今年的ASCO年会上报告，共入组了635例患者，按照2∶1的比例随机接受ADI-PEG或者安慰剂治疗。令人遗憾的是，虽然患者耐受性良好，但ADI-PEG 20并未能延长此类患者的生存：两组的mOS分别为7.8个月和7.4个月（P=0.884，HR=1.022，95% CI：0.847~1.233），mPFS两组都是2.6个月，（P=0.075，HR=1.175，95% CI：0.964~1.432）。

六、小结

综上所述，HCC是全球常见的恶性肿瘤，在我国尤其高发。晚期HCC的治疗非常棘手。分子靶向药物索拉非尼的问世使得晚期HCC的治疗困境得以突破，但是疗效远不能令人满意。虽然继索拉非尼之后，多种分子靶向新药的临床研究纷纷失败，但对于晚期HCC系统治疗的积极探索却从未停下脚步。瑞格非尼的Ⅲ期研究已经取得了突破；Lenvatinib和阿帕替尼等靶向药物的前期研究结果令人鼓舞，正在等待Ⅲ期研究的结果进一步确认；还有多个C-MET抑制剂，通过生物标记（MET高表达）提前筛选可能获益的人群而进行的相关研究也值得关注。EACH研究、AEGO研究和若干项META分析，业已证明系统化疗，特别是以OXA为主的方案有效而安全，为晚期HCC患者特别是亚洲患者提供了新的选择。新型免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂在早期研究中，表现出了令人惊喜的疗效，亟待大样本的深入研究来进一步证实。可以看到，晚期HCC的系统治疗已经取得了可喜的进步。

尽管如此，我们还是需要清醒地认识到：HCC仍然是中国和全世界的重大难题和共同挑战。无论是索拉非尼、含OXA的系统化疗还是新型免疫治疗，其作用都还很有限，不能完全解决晚期HCC的所有问题，必须与其他治疗结合起来，积极提倡多学科合作、多种方法和多种药物有计划、合理的综合治疗，才可能最大限度地改善生活质量，延长生存时间，乃至长期存活，甚至治愈。如今，已有越来越多的临床医师逐渐重视HCC的系统治疗，随着有关研究的不断深入、治疗水平提高、实践经验的积累和治疗策略的优化，晚期HCC的不良预后有望得到根本的改善。

未来，对于HCC系统治疗也应该提倡向的精准医学发展，各种药物，不论是单药还是联合应用，需要深入进行转化性研究和大规模的临床研究；同时，通过采用先进的分子生物学、分子免疫学技术和方法，深入研究作用机制和可能的耐药机制，寻找驱动基因和关键环节，不断探索和总结对系统治疗有效的人群特点，以期能找到预测疗效和（或）毒性的临床特征和分子靶标。另外，在临床实践中要不断提高诊断水平，尽可能早期干预治疗，同时注意基础肝病的发展过程，实现对其动态、全程管理。患者不同的疾病状态，如分期、肝功能、肝内转移还是肝外转移、体能状况评分以及经济水平的高低等因素，都是制定临床治疗策略时需要综合考虑的内容，需要合理地将系统治疗与外科手术、TACE、局部消融以及放疗等多学科手段联合起来，选择合适的患者、合适的手段、合适的时机和合适的评价，实现精准诊断和精准治疗。

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现任中国人民解放军第八一医院副院长，全军肿瘤中心主任，国家药物临床试验机构主任。兼任南京东南大学、南京中医药大学及上海第二军医大学硕士和博士研究生导师，南京军区博士后科研工作站学术委员和导师；亚洲临床肿瘤学会(ACOS)理事，中国临床肿瘤学会(CSCO)秘书长，全国癌症康复与姑息治疗委员会副主任，解放军全军医学科技委员会理事、肿瘤和血液病专科学会常委，国家SFDA和解放军药监局新药评审专家、北京希思科临床肿瘤学研究基金会秘书长、中华医学会江苏省肿瘤学会副主任、江苏省抗癌协会副理事长兼化疗委员会副主任、江苏省中西医结合学会肿瘤专科学会主任和南京军区医学科技委员会常委兼肿瘤委员会主任等。