2014年5月，《Lancet Oncol.》杂志上的一篇文章，研究了在可手术切除的结直肠癌肝转移患者中全身化疗联合或不联合西妥昔单抗的生存获益。其结果显示，可手术治疗的结直肠癌肝转移，且KRAS外显子2野生型的患者中，西妥昔单抗联合化疗和手术治疗反而会导致更短的无进展存活期。

背景：结直肠癌肝转移患者手术后5年时总存活率大约为40％。奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗能延长无进展存活期。在基因型为KRAS外显子2野生型的晚期肿癌患者中，西妥昔单抗联合这些化疗方案可以改善总体存活率。我们旨在评估可手术切除的结直肠癌肝转移患者中，西妥昔单抗联合标准化疗方案的益处。

方法：患者为KRAS外显子2野生型的结直肠癌肝转移患者，并且他们可经手术切除治疗或可考虑手术治疗。按照1:1的比例将患者随机分配到在肝脏病灶切除前后接受化疗联合或不联合西妥昔单抗治疗。采用最小化随机法进行随机分组，并考虑手术中心、预后较差的肿瘤（具有以下一项或多项指标：转移灶大于等于4处、N2病变、原发肿瘤的分化较差）和既往的奥沙利铂辅助治疗的因素。化疗方案包括3种，方案1为奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注持续 2 h联合氟尿嘧啶400mg/m2静推5 min，继之输注46 h氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周重复一次；方案2为奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注持续 2 h，并在第1天至第14天时每日两次口服卡培他滨1000 mg/m2，每三周重复一次；方案3为针对既往接受过奥沙利铂治疗的患者，采用伊立替康180 mg/m2静脉给药30 min以上，之后继续应用氟尿嘧啶。西妥昔单抗静脉给药的剂量为500 mg/m2，每两周1次，与方案1和方案3联用；或采用负荷剂量400 mg/m2，随后每周1次输注250 mg/m2，与方案2联用。主要终点为无进展生存期。本文为本研究的中期分析，截止于2012年11月1日，当试验结束时已经达到了按方案定义的无效性标准。本试验已注册，ISRCTN22944367。

结果：在2007年2月26日至2012年11月1日期间，128名KRAS外显子2野生型患者被纳入化疗组，129名被纳入化疗联合西妥昔单抗组。纳入主要分析的受试者在化疗组中有117名，化疗联合西妥昔单抗组有119名。中位随访时间在化疗组和联合治疗组分别为21.1个月（95％ CI 12.6～33.8）和19.8个月（12.2～28.7）。中位总体生存期为20.7个月（95％ CI 17.9～25.6），化疗联合西妥昔单抗组同化疗组相比无进展生存期显著缩短（14.1个月[95％ CI 11.8～15.9] vs 20.5个月[95％ CI 16.8～26.7]，危害比1.48，95％ CI 1.04～2.12，p=0.030）。最常见的3级或4级不良反应事件为中性粒细胞减少（手术前化疗组15 [11％] vs 化疗联合西妥昔单抗组6 [4％]；手术后为4 [4％] vs 8 [8％]）、栓塞事件（手术前6 [4％] vs 8 [6％]；手术后为2 [2％] vs 3 [3％]）、周围神经病变（手术前6 [4％] vs 1 [1％]；手术后为2 [2％] vs 4 [4％]）、恶心或呕吐（手术前为4 [3％] vs 6 [4％]；手术后为4 [4％] vs 2 [2％]）以及皮疹（手术前为2 [1％] vs 21 [15％]；手术后为0 vs 8 [8％]）。化疗联合西妥昔单抗组中3例死亡事件（一例死于间质性肺病和肺栓塞，一例死于支气管肺炎，另一例死于肺栓塞），化疗组中1例死亡事件（心衰），可能与治疗相关。

阐释：在可接受手术治疗的结直肠癌肝转移的KRAS外显子2野生型突变的患者中，西妥昔单抗联合化疗和手术治疗反而会缩短患者的无进展存活期。需要进行进一步的研究来探索该意想不到的相互作用的分子基础，但目前不建议在这类患者中使用西妥昔单抗进行治疗。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）