老年女性，慢性病程。以多关节疼痛、转氨酶升高及口眼干为主要临床表现。辅助检查提示转氨酶升高，经蛋白G免疫复合物沉淀后降至正常。该患者所患何病？如何治疗？

【病历摘要】

患者，女，67岁，因“间断多关节疼痛、转氨酶明显升高10余年，口眼干1年”于2012年12月入院。

患者10多年前开始间断出现双肘、双腕、双膝及双踝关节疼痛，无肿胀及晨僵，于当地医院检查谷草转氨酶（又称天冬氨酸转氨酶）（AST）529U/L，肌酸激酶（CK）及乳酸脱氢酶（LDH）均正常，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒及丙型肝炎病毒抗体均阴性，考虑“肝功能异常”，予多种保肝降酶药治疗后AST未恢复正常。

1年前患者出现口干、吞咽干性食物时需用水送服，伴眼干、眼部磨砂感，无反复腮腺肿大及口腔溃疡，未诊治。7个月前至某三甲医院就诊，查ANA 1∶160，AST 356U/L，继用保肝降酶药。1个多月前至另一三甲医院查ANA 1∶320，抗SSA抗体（+），肝脏穿刺“轻度肝脏病变，免疫组织化学：HBsAg（−），HBcAg（−）”，未进一步诊治。入院前20余天，在我院查ANA 1∶80斑点/胞质，α-胞衬蛋白抗体27.01U/ml，抗SSA抗体（+），抗线粒体抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体及抗RNP抗体均（−）。

既往史：双眼结膜炎病史3年。否认肝炎病史及其密切接触史，无血制品输注史，无肝毒性药物服用史，无饮酒史。

【入院查体】

生命体征平稳，皮肤黏膜无异常，舌面无干裂，舌苔薄白，牙齿无缺损，腮腺无肿大，未触及浅表淋巴结。心肺查体无异常，腹部剑突下有压痛，肝、脾肋下未触及，其余未见明显异常。全身关节无畸形、压痛、肿胀，屈伸活动无受限。双膝浮髌试验阴性。双“4”字试验阴性。

【实验室检查】

血、尿、便常规无异常，先后3次血生化AST值依次为：410U/L、460U/L和408U/L，ALT、白蛋白、胆红素、肌酐、尿素等其他肝、肾指标均无异常，红细胞沉降率：42mm/h，IgG、IgA、IgM、补体C3、C4、抗链球菌溶血素O、RF、CRP均无异常，细小病毒、EB病毒抗体阴性，抗肝肾微粒体抗体阴性，抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗体阴性，抗肝细胞溶质抗原抗体阴性，M2型抗线粒体抗体阴性。

【影像学检查】

腹部B超、CT扫描示肝血管瘤。

泪膜破裂时间：右眼 3秒，左眼 4秒。Schirmer实验：右眼 4mm，左眼 3mm，提示双眼干眼症。

唇腺活检示灶状淋巴细胞浸润（> 50/4mm2）。

【诊断】

1．干燥综合征

2．巨酶症

【诊治经过】

关于AST升高，根据以上结果可排除常见原因，进一步考虑是否有巨AST（macro-aspartate aminotransferase，macro-AST）血症可能，故取100μl患者血清和80μl蛋白G琼脂糖在4℃下孵育30分钟，并不断搅拌，离心后分离血清检测AST活性。对照组仅加入不结合蛋白G的琼脂糖，避免AST和琼脂糖发生非特异结合，结果AST活性在处理前为408U/L，处理后查AST正常。患者在院期间对症治疗，病情稳定。

【病例评析】

本例患者有典型口眼干的症状、眼干体征，辅助检查ANA、抗SSA抗体及α-胞衬蛋白抗体阳性，唇腺活检示灶状淋巴细胞浸润（> 50/4mm2），故干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）诊断明确，由于合并AST显著增高10余年，需首先考虑自身免疫性肝病的可能，但患者转氨酶仅为AST升高，其余正常，除ANA、抗SSA抗体及α-胞衬蛋白抗体阳性外，其他相关抗体均阴性，肝脏穿刺无界面性肝炎、汇管区炎症、肝小叶内灶状坏死等表现，自身免疫性肝炎不能诊断。此外，患者胆红素水平正常，抗线粒体抗体M2型阴性，病理无胆管炎表现，原发性胆汁性胆管炎不能诊断。其次需考虑引起AST升高的常见原因如病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、心肌与骨骼肌损伤等，但患者缺乏相关症状，检查均阴性，均可排除。最终通过蛋白G免疫复合物沉淀法得以确诊患者为巨AST血症，是巨酶症的一种。

巨酶由血清中正常酶与免疫球蛋白结合生成，本例中巨AST系为AST与IgG结合形成的免疫复合物，该免疫复合物相对分子质量大，通过肾脏排泄较正常AST慢，故易累积于血清中，导致血生化结果的异常。巨酶的种类繁多，除了巨AST以外，还有巨ALP、巨γ-谷胱甘肽酶（macro-GGT）、巨ALT、巨淀粉酶、巨LDH和巨CK等。

巨酶症在人群中的发病率约为0.5%～2.5%，但有研究称巨AST血症在单纯AST升高的患者中占比高达13.1%～60%（成人），0%～38.6%（儿童）。巨酶中的巨淀粉酶、巨LDH、巨CK常见于60岁以上的人群，男女比例接近1∶1；巨AST则多见于60岁以下的女性。本例发现转氨酶升高时至少在10年前，故也符合此统计。巨AST血症甚至可见于年龄很小的儿童，且可长时间持续存在，本例也至少已存在10年。本例患者家族中无相似转氨酶升高现象，也与先前的统计研究相符。

多数文献认为该类患者的AST水平自发病后呈持续增高状态。但也有文献发现患者AST处于波动状态，本病例中虽然在长达10年的病程中几次检查均提示AST升高，但监测频率不高，无法确认AST水平是否持续升高或波动。

巨酶症的病因目前尚不清楚，巨酶是由免疫球蛋白与酶结合而成，且有的患者可合并自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及强直性脊柱炎，因此不少学说认为该病与自身免疫有关，巨酶可能是由于交叉反应或免疫耐受失调所导致的。本例报道的巨酶症与干燥综合征并发，也为此观点提供了证据。此外，有研究发现巨AST血症在肝脏恶性肿瘤与慢性肝病患者中发生率较高，但目前并没有发现巨酶症与这些疾病在发生发展上有何明确联系，且巨酶症本身呈良性疾病，大多不会引起明显症状。

该病诊断方面，主要有凝胶渗透色谱法、蛋白电泳、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）法及蛋白G免疫复合物沉淀法，但是这些检查均非常规检查，在临床遇到某种酶单纯升高时，是否能想到该疾病成为诊治的关键。另有文献提出对于巨酶症患者，AST酶活性在2～8℃冷藏48小时后会降低到原来的35%以下，而对照组有同样AST值的血标本在同样条件下保存1周后活性并不会有很大变化，此条可用于辅助诊断巨酶症。

最后值得一提的是，对于巨AST血症的患者要告知其病情，以防将来就医时再次由于高AST水平而干扰诊治过程，同时避免做一些不必要的、有创的检查。

本例启示

巨酶是由免疫球蛋白与酶结合而成，巨酶症可见于自身免疫性疾病。

自身免疫性疾病常出现转氨酶升高，但当激素及免疫抑制剂、保肝治疗无效，除外常见病因后应考虑到巨酶症的可能。