新型冠状病毒肺炎疫情爆发，给临床医生带来了巨大挑战。不仅临床病程仍有待全面描述，发病机制资料有限，也没有被证明有效的药物。激素虽广泛用于治疗新冠肺炎，但有益还是有害，备受争议。2020年2月，发表在《Lancet》的一篇评论，在回顾了糖皮质激素用于其他冠状病毒和类似暴发疾病患者的临床结局后，认为暂不支持糖皮质激素用于治疗新冠病毒导致的肺损伤或休克。
 
一、WHO指南：不推荐使用糖皮质激素 除非有其他指征
 
在严重急性呼吸综合症（SARS）冠状病毒和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒爆发期间，糖皮质激素被广泛应用。当前，糖皮质激素也常联合其他药物，一起用于新冠肺炎患者。
 
然而，目前世界卫生组织（WHO）发布的疑似新型冠状病毒（2019-nCoV）感染引起严重急性呼吸道感染的临床管理临时指南（2020年1月28日发布），不推荐使用糖皮质激素，除非有其他需要使用的指征。因此，了解糖皮质激素用于新冠肺炎的危害或获益的证据，具有重要临床意义。
 
二、冠状病毒和类似暴发疾病中 糖皮质激素对临床结局的影响
 
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，部分是由宿主免疫应答引起。糖皮质激素在缓解肺部炎症的同时，也抑制了免疫应答和病原体清除。SARS冠状病毒感染患者发生系统性炎症与不良预后相关，这与流感相似。在SARS中，病毒清除后炎症仍然持续存在。SARS和MERS感染的肺部组织学均显示，存在炎症性和弥漫性肺泡损伤，一份报告提示有血细胞吞噬。从理论上讲，糖皮质激素可能会抑制肺部炎症。
 
1、MERS危重成人：糖皮质激素与死亡率无关 但延迟了病毒的清除
 
一项报告了309名MERS危重症成人患者的回顾性观察性研究显示，几乎一半的患者（151[49%]）接受了糖皮质激素（中位氢化可的松当量[即甲基泼尼松龙1：5，地塞米松1：25，泼尼松龙1：4]为300mg/d）。接受糖皮质激素治疗的患者，更可能需要机械通气、血管加压药和肾脏替代治疗。
 
在调整非死亡时间和适应症偏倚后，作者认为，糖皮质激素与90天死亡率改变无关（校正比值比0.8，95%CI 0.5～1.1；p=0.12），但与呼吸道分泌物中病毒RNA清除延迟有关（校正风险比0.4，95%CI 0.2～0.7；p=0.0005）。但是，由于可能存在无法测量的混杂因素，这些影响的估计错误风险很高。
 
2、SARS：糖皮质激素有害
 
在一项糖皮质激素用于SARS患者的荟萃分析中，有4项研究提供了确切性数据，且均表明有危害。
 
第1项是病例对照研究，纳入合并（n=15）或未合并（n=30）SARS相关精神症状的SARS患者。所有患者均接受了糖皮质激素治疗，但合并精神症状患者的累积剂量要高于未合并精神症状的患者（10975 mg氢化可的松当量vs 6780 mg；p=0.017）。
 
第2项是针对16名非危重SARS患者的随机对照试验；在感染后第二和第三周，与接受0.9%生理盐水的患者相比，9名接受氢化可的松治疗的患者（自发烧后平均4.8天[95%CI 4.1～5.5]）病毒血症发生率更高。
 
其余2项研究报告，糖尿病和缺血性坏死为糖皮质激素治疗相关的并发症。
 
3、流感：糖皮质激素增加死亡率和继发感染率
 
一项2019年发表的系统评价和荟萃分析，纳入了10项关于流感的观察性研究，共有6548名患者。研究人员发现，糖皮质激素治疗患者的死亡率增加（风险比[RR] 1.75，95%CI 1.3～2.4；p=0.0002）。在其他结局中，入住ICU的时间增加（平均差异2.1，95%CI 1.2～3.1；p＜0.0001），继发性细菌或真菌感染的发生率也有所增加（RR 2.0，95%CI 1.0～3.8；p=0.04）。
 
4、呼吸道合胞病毒（RSV）感染：儿童无获益证据 成人抗体应答受损
 
对于儿童患者，进行了糖皮质激素治疗儿童RSV的研究，但尚无确凿的获益证据，因此不推荐使用。
 
一项针对50名RSV成年患者的观察性研究显示，33人（66%）接受了糖皮质激素治疗，在接受糖皮质激素治疗的28天后，抗体应答受损。
 
三、临床研究之外 不应使用糖皮质激素治疗新冠病毒引起的肺损伤或休克
 
新冠肺炎感染患者，部分发生了威胁生命的急性呼吸窘迫综合征。然而，将急性呼吸窘迫综合征研究的证据外推至病毒性肺损伤是有问题的，因为这些研究通常纳入大多数非肺部或无菌病因的急性呼吸窘迫综合征患者。一篇基于6项研究的574名患者、对所有病因的急性呼吸窘迫综合征的治疗综述认为，推荐糖皮质激素治疗的证据不足。
 
截至2020年1月29日，在已发表的140名新冠肺炎患者的报告中，7名（5%）发生了脓毒症休克。尽管有效性不确定，但糖皮质激素广泛用于脓毒症休克患者。在脓毒症休克研究中，大多数患者合并细菌感染，导致血管麻痹性休克和心肌功能不全。在这些患者中，重度休克应用激素可能会带来净获益。然而，严重低氧性呼吸衰竭引发的休克，通常是由于胸腔内压力升高（有创通气期间）阻碍了心脏充盈，并非血管麻痹引起。在这种情况下，激素治疗不太可能带来获益。
 
没有临床数据表明，RSV、流感、SARS冠状病毒或MERS冠状病毒引起的呼吸道感染，糖皮质激素可带来净获益。现有的观察性数据表明，流感患者的死亡率和继发感染率增加，SARS冠状病毒和MERS-冠状病毒的清除受阻，以及幸存者发生了糖皮质激素治疗相关并发症。对于降低脓毒症休克患者的死亡率，激素即使有获益益处也不大，而且不太可能外推至新冠病毒导致的严重呼吸衰竭相关休克。
 
总之，糖皮质激素用于新冠病毒感染患者，没有明确证据支持有获益，反而可能带来危害。因此，在临床研究之外，不应使用糖皮质激素治疗新冠病毒引起的肺损伤或休克。
 
 
 
 
（选题审校：黄振城  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）