研究背景

HPV 疫苗对高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）有很好的预防效果，在预防浸润性宫颈癌方面也有随机临床研究证据支持。在疫苗接种后约10年间，高危人乳头瘤病毒（high-riskhuman papillomavirus，hrHPV）感染和 HSIL 发病率大幅下降的全面数据也让人充满期待。有研究发现 hrHPV 的型别年龄分布具有某种特异性。伴随着HPV疫苗的接种，细胞学筛查也开始向 hrHPV 筛查转变。hrHPV 测试阳性后，针对 HPV16 / 18 基因型阳性的患者，无论年龄大小，均需进行紧急阴道镜分流检查。而 HPV 型别年龄特异性分布的规律可能会因接种 HPV 疫苗而发生变化，因此了解疫苗接种前人群中 HPV 亚型的分布规律将有助于预测大规模疫苗接种所带来的变化，进而优化筛查策略。

研究目的

研究不同年龄段经筛查但未接种疫苗的 HSIL 女性的hrHPV 亚型分布情况，为进一步优化筛查策略提供依据。

研究方法

招募 2014 年 1 月至 2016 年 5 月间因异常细胞学检查结果而转诊至赫尔辛基大学医院的 18 岁以上女性，参与前瞻性队列研究（研究 ：ISRCTN10933736）。

本研究的细胞学和组织病理学定义规定为 ：1）未见 上 皮 内 病 变 或 恶 性 病 变（negative for intraepitheliallesion or malignancy，NILM）：未发现 HPV 异常的证据，即使存在 NILM，也记为阴性 ；2）低级别鳞状上皮内病变（ low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）：HPV 阴性 / 非典型性湿疣或宫颈上皮内瘤变 1 级（cervicalintraepithelial neoplasia grade 1，CIN1）；3）高级别鳞状细胞上皮内病变 ：宫颈上皮内瘤变 2 级和 3 级（CIN2 和

CIN3）；4） 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ，AIS）：非浸润性腺体异型增生 ；5）依据多点活检或大环电切术样本的组织病理学诊断结果判定的更高级别病变，如CIN3+、AIS+、HSIL+、< HSIL。

本研究病毒分组 ：HPV16/18+，其他 hrHPV+（HPV31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68）， 非 疫 苗型 hrHPV+ （HPV35/39/51/56/59/66/68）， 低 危 型 HPV，HPV 阴性。将研究人群按照年龄分为三组，分别为 < 30岁组（n = 339），30 ~ 44.9 岁组（n = 614），≥ 45 岁组（n= 326）。主要观察结果为 HPV 基因型年龄特异性分布及其与宫颈组织病理学检查结果的关系，根据年龄和组织病理学类型，分析不同 HPV 基因型在各组中的比例。以年龄 < 30 岁的女性为对照组，根据组织病理学检查结果，采用二项 logistic 回归分析，评估不同年龄组间 HPV 阳性的风险比 (risk ratios，RR)。

研究结果

研究纳入 1,302 例因细胞学异常而转诊的女性（平均年龄 37.5 岁），其中 1,279 例有 HPV 分型结果，1,058例（82.7%）为 HPV 阳性，221 例（17.3%）为 HPV 阴性。最常见的 HPV 类型为 HPV16（362 例，占比 28.3%），不论病理结果如何，HPV16/18 所占比例随年龄增长而下降。

病理学检查诊断出 503 例 HSIL+ 患者 ，超过一半（285 例，占 56.7%）感染 HPV16/18，其中，< 30 岁组（对照组）感染率为 64.3% （101/157），30 ~ 44.9 岁组感染率为 58.4% （157/269，RR = 0.91，95% CI 0.78 ~ 1.06），≥45 岁组为 35.1%（27/77，RR = 0.55, 95% CI 0.39 ~ 0.75）。191 例 HSIL+ 病例感染其他型别 hrHPV，< 30 岁组（对照组）患者占 31.9% （50/157），30 ~ 44.9 岁组占 36.8%（99/269，RR1.16，95% CI 0.88 ~ 1.52），≥ 45 岁组占54.6%（42/77，RR = 1.71，95% CI 1.26 ~ 2.33）。随着年龄增长，感染非疫苗型 hrHPV 和 HPV 阴性的 HSIL+ 病例占对应年龄组的比例增高。

讨论

因细胞学异常转诊阴道镜检查且未接种 HPV 疫苗的队列人群中，高级别宫颈病变者的 hrHPV 型别分布具有显著的年龄特异性。HSIL+ 患者感染 HPV16/18 的比例随着年龄的增长而下降，相反地，高龄组的 HSIL+ 患者更多感染其他 hrHPV 型别。此外，在最大的年龄组中，大约 10% 的 HSIL+ 病例为 hrHPV 阴性。本项研究是迄今为止最大的基于人群的病理组织学 HSIL 研究，可证实这种 HPV 型别的年龄特异性分布。

hrHPV 型别分布随年龄而分化的原因尚不清楚，有学者认为 HPV16/18 以外的其他型别使得癌前病变的潜伏期相对更长，以及可能存在免疫功能下降后潜伏感染的重新激活。出生队列效应（比如出生于特定时段的女性暴露于不同的 hrHPV 亚型，应用不同的筛查方式）也可能有影响。

随着年龄的增长，更大比例的高级别病变与非疫苗包含型别的 HPV 相关。应用 HPV16/18 作分诊检查时，本研究的发现应当被仔细考虑——老年女性中大约只有三分之一的 HSIL+ 归因于 HPV16/18。本研究不是针对特定人群的横断面研究，数据还是无法直接用于估计整

个人群的 HPV 负担。

综上所述， HPV16/18 引起的疾病在年轻女性中最为普遍，在高级别宫颈病变中，HPV 型别的分布随年龄的不同而明显呈两极分化。因此，目前基于 HPV 的筛查依靠年龄分层，可以根据年龄进行调整，以获得更好的预测值。另外，在大多数筛查人群仍未接种 HPV 疫苗的情况下，hrHPV 检测可能不是最佳的筛查策略，尤其是在依从性较低的老年女性中。

编译：张延炀

审校：郝敏

上传：环球医学编辑贾朝娟