研究背景

自 2007 年以来，全球已有 99 个国家和地区将人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗纳入国家免疫规划项目。2015 年发表的关于 HPV 疫苗接种计划的人群影响研究发现：在实施接种 HPV 疫苗计划 4 年后，女孩和年轻女性 HPV16、HPV18 感染率以及生殖器疣的发病率显著降低，并且可以在未接种 HPV 疫苗的男孩和年龄较大的女性群体中产生保护效应。由于当时实施HPV 疫苗接种计划仅 4 年，该项研究未能评估接种 HPV疫苗对 2 级及以上宫颈上皮内瘤样病变（cervical intraepi thelial neoplasia grade 2+，CIN 2+）的保护效果。

研究目的

本次研究的目的包括以下几点 ：（a）更新和总结最新研究结果，证明实施仅针对女孩的 HPV 接种计划对人群 HPV 感染、生殖器疣的保护效果 ；（b）总结最新研究结果，证明仅针对女孩的 HPV 疫苗接种计划对女孩和年轻女性 CIN2+ 的保护效果 ；（c）比较实施覆盖多出生队列接种策略和覆盖单一出生队列接种策略的国家，生殖器疣和 CIN2+ 发病率的差别。

研究方法

我们使用了与 2015 年相同的搜索策略，搜索了Medline 和 Embase 数据库（2014 年 2 月 1 日至 2018 年10 月 11 日）相关的研究，满足以下标准则纳入研究：（a）研究中要分析疫苗接种前和接种后期间至少一个 HPV 相关终点发病率或患病率的变化（HPV 感染，生殖器疣和确诊的 CIN2+ 病史）；（b）接种前后研究人群以及招募方法要一致。初步的评估指标采用相对危险度（relative risk，RR），即比较疫苗接种前和接种后 HPV 相关终点发病率或患病率的变化。按年龄、性别和实施接种计划的时间对所有分析进行分层。使用随机效应模型来估算总的 RR。

研究结果

本次共搜索出 1,702 项可能符合纳入标准的研究。最后筛选出 65 项研究纳入分析，均来自 14 个高收入水平国家 ：其中 23 项研究主要终点为 HPV 感染，29 项为生殖器疣，13 项为 CIN2+。实施 HPV 疫苗接种计划后5 ~ 8 年，HPV16、HPV18 感染率 13 ~ 19 岁女孩和 20 ~24 岁女性较实施前分别显著下降了 83%（RR 0.17，95%CI 0.11 ~ 0.25），和 66%（RR 0.34，95% CI 0.23 ~ 0.49）。13 ~ 19 岁女孩 HPV31、HPV33、HPV45 感染率显著下降 54%（RR 0.46，95% CI 0.33 ~ 0.66）。 女 性 15 ~ 19岁、20 ~ 24 岁、25 ~ 29 岁三个年龄组的生殖器疣发病率依次显著下降了 67%（RR 0.33，95% CI 0.24 ~ 0.46）、54%（RR 0.46，95% CI 0.36 ~ 0.60）、31%（RR 0.69，95% CI 0.53 ~ 0.89）。男性 15 ~ 19 岁、20 ~ 24 岁两个年龄组生殖器疣发病率分别显著下降了 48%（RR 0.52，95% CI 0.37 ~ 0.75），32%（RR 0.68，95% CI 0.47 ~ 0.98）。实施接种计划 5 ~ 9 年后，15 ~ 19 岁女孩和 20 ~ 24 岁女性 CIN2+ 发病率分别显著下降了 51%（RR 0.49，95%CI 0.42 ~ 0.58），和 31%（RR 0.69，95% CI 0.57 ~ 0.84）。亚组分析结果表明 ：在覆盖多个出生队列，接种率高的国家，20 岁以下男性和女性生殖器疣发病率的降幅均显著高于覆盖单个出生队列、接种率低的国家。

讨论

本次更新的系统回顾和 Meta 分析研究共覆盖 6000万人，接种疫苗后的追踪随访时间长达 8 年，充分证明了 HPV 接种计划能显著降低年轻女性 HPV 感染及CIN2+ 的发病率，还可以预防女孩、妇女、男孩和成年男性生殖器疣的发生。本研究首次证实，真实世界中接种 HPV 疫苗对 CIN2+ 的保护效果。接种 HPV 疫苗不仅可以降低高危型 HPV 的感染率（宫颈癌的病因），还能降低 CIN2+ 的发病率，这为 HPV 疫苗在真实世界中预防宫颈癌的效果提供了强有力的证据。同时，该研究也首次证明，相比仅覆盖单一出生队列、接种率低的国家，覆盖多个出生队列和接种率高的国家可以更快、更好地形成直接的人群保护效应。这一结果正好也佐证了 2016年世界卫生组织修订的 HPV 疫苗立场文件内容，即建议HPV 疫苗接种要覆盖多个出生队列，推荐接种年龄为 9- 14 岁。

本研究存在一些局限性。首先，尚不能明确接种HPV 疫苗和所追踪观察的 HPV 相关终点之间的因果关系。其次，研究的样本量不足，不能进行多元 Meta 回归分析，因此无法排除不同研究设计的影响。最后，本次纳入分析的研究均来自高收入水平国家，因此该研究的结论在中、低收入水平国家应用推广时需谨慎。

专家点评：王华庆

效果（effects）是自然状态下，疫苗接种目标人群中疫苗接种产生的保护作用，包括直接和间接保护作用。 效应（impact）是自然状态下，疫苗接种对全人群或亚全人群的保护作用或其他方面的影响。

“人乳头瘤病毒（HPV）疫苗纳入免疫规划后效果和效应 ：最新的系统评价和Meta 分析”是基于 HPV 疫苗纳入免疫规划后，对 2014 年 ~ 2018 年期间发表的 65 项相关研究进行的系统评价和 meta 分析，涉及对象 6000 万人，时间跨度最多 8 年。评价结局包括 HPV 感染、肛门生殖器疣、子宫颈病变（CIN 2+）；评价对象包括男性、女性 ；评价的年龄段包括 13 ~ 19 岁、20 ~ 24 岁、25 岁以上 ；评价的免疫策略包括接种率高低、常规接种、常规接种 + 多队列补种等。通过系统评价及 meta 分析发现，有令人信服的证据表明，HPV 疫苗纳入免疫规划可显著预防女孩和妇女 HPV 感染、CIN2+，以及女孩、妇女、男孩和成年男性的生殖器疣。此外，常规接种 + 多队列补种且保持高接种率的策略具有更好的效果和更多的效应。