氟喹诺酮类抗生素（FQs）是全球使用最广泛的抗生素之一。然而，近期屡屡传出其增加心脏瓣膜返流风险的消息，给这一常用药物的使用蒙上了阴影。然而，2021年8月，丹麦学者发表在《Eur Heart J》的一项研究否定了这一相关性。

氟喹诺酮类可诱导胶原降解 增加瓣膜返流风险的言论沸沸扬扬

氟喹诺酮类是一类广泛使用的广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有效。虽然耐受性普遍良好，但氟喹诺酮类与多个器官的不良反应相关。

因氟喹诺酮类是全球最常用的抗生素之一，其潜在的不良影响几何，对公共卫生意义重大。

有研究表明，氟喹诺酮类可诱导胶原和细胞外基质降解，可能增加腱病变、主动脉瘤和主动脉夹层的风险。此外，有学者认为，氟喹诺酮类诱导的胶原降解可能影响心脏瓣膜，导致瓣膜反流。最近的一项研究证实了这一说法，发现氟喹诺酮类治疗患者主动脉瓣和二尖瓣反流风险增加。

因此，EMA发布了针对氟喹诺酮类的安全警告，特别是反流性瓣膜病风险升高的患者群体（如高血压或结缔组织疾病患者）。然而，EMA的安全警告所依据的数据是一项实验研究和一项观察性研究，尚未被再次验证。

全国性巢式病例对照研究：氟喹诺酮类与瓣膜反流增加无显著相关性

为此，发表在《Eur Heart J》的该项全国性巢式病例对照研究，利用丹麦全国行政登记，在全国的2005～2018年的成人队列以及高血压高危人群中，考察了氟喹诺酮类暴露是否与主动脉瓣或二尖瓣反流发生率增加相关。

病例定义为首次发生主动脉瓣或二尖瓣反流。暴露因素是口服喹诺酮类药物。以青霉素V为对照，拟合时间依赖性Cox回归模型，以评估氟喹诺酮类与瓣膜反流相关性的风险比（HRs）和95%置信区间（95% CI）。

识别出38370例瓣膜反流病例，匹配了1115100例对照。

与青霉素V使用者相比，氟喹诺酮类暴露与主动脉瓣或二尖瓣反流率增加无显著相关性（HR 1.02，95% CI 0.95～1.09）。

对FQ的累积限定日剂量（cDDD）的调查也得到相似结果，FQ使用增加与瓣膜反流没有显著关联（例如，与cDDD 1～5相比，cDDD＞10的HR为1.08，95% CI 0.95～1.23）。

在多个分析中这一结果保持一致，包括高血压患者队列和开展瓣膜手术干预的病例。

因此，该研究显示，氟喹诺酮类与瓣膜反流率增加无显著相关性。不支持FQ暴露与瓣膜反流可能的因果关系。

氟喹诺酮类与瓣膜返流的关系 仍有待验证

在这项全国性的嵌套病例对照研究中，有几个重要的发现：（i）该研究数据不同于其他报道，显示氟喹诺酮类使用与主动脉或二尖瓣反流率显著增加无关；（ii）氟喹诺酮类的cDDD与主动脉瓣或二尖瓣反流率无剂量效应关系；（iii）当将瓣膜反流局限于接受手术干预的患者以及瓣膜反流高风险的高血压患者队列时，这些结果一致。

已经证明，氟喹诺酮类通过上调基质金属蛋白酶进而导致胶原原纤维降解，尤其是I型胶原，这也是与氟喹诺酮类相关肌腱炎和肌腱断裂风险增加可能的机制。由于主动脉的胶原蛋白，I型和III型占到80%～90%，因此，流行病学研究对氟喹诺酮类与主动脉瘤和主动脉夹层的相关性提出了担忧。同样，心脏瓣膜的主要成分是I型胶原组成的胶原纤维，因此，猜测氟喹诺酮类暴露和瓣膜反流有一定联系。在这种情况下，一项研究假设氟喹诺酮类的胶原降解作用可能影响脑动脉，但没有发现氟喹诺酮类暴露与颅内动脉瘤或夹层风险增加的相关性。

但是，该研究结果与之前的报告以及EMA最近发布的安全警告相矛盾，不支持氟喹诺酮类暴露和瓣膜返流之间存在因果关系。因此，还需要进一步开展研究，才能得出氟喹诺酮类是否增加瓣膜返流风险的结论。

（选题审校：田盼辉  编辑：余霞霞）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）