俗话说，祸不单行。肿瘤患者除了肿瘤这一大敌之外，还需警惕一个隐秘的“杀手”——静脉血栓栓塞（VTE）。2021年10月，美国和匈牙利学者发表在《Eur J Cancer》的一项研究提示，当红的癌症克星免疫检查点抑制剂（ICI），好像与VTE扯上了关系。
 
上市10年的ICI还有很多未知 VTE风险就是之一
 
ICI是针对特异性负性免疫调节因子的单克隆抗体，因此可利用免疫反应治疗恶性肿瘤。2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准使用ICI治疗黑色素瘤。自此，ICI的适应证迅速增加。截至2020年1月，ICI可用于治疗17种恶性肿瘤，且有100多个正在进行的研究进一步评估对癌症的疗效。
 
ICI治疗的潜在副作用，特别是对心血管的影响，了解有限。使用ICI的患者VTE风险的数据有限。ICI治疗恶性肿瘤的作用机制免疫激活和炎症，同时也都是确定的VTE风险因素，所以了解它的这一风险很重要。此外，ICI还与其他血管疾病相关，如动脉粥样硬化。
 
一项对672名ICI治疗患者进行的研究，观察到47例VTE事件，累积发生率为12.9%。另一项对228名ICI治疗黑色素瘤患者进行的单中心研究发现，16.2%发生VTE事件。然而，由于许多研究未与对照进行比较，且其他评估ICI急性血管事件风险的研究，却没有显示VTE事件增加。因此，这一问题仍无定论。
 
回顾性研究：ICI治疗的患者 VTE发生率升高4倍多
 
发表在《Eur J Cancer》的该研究，是一项对2854名在单一学术中心接受ICI的患者进行的回顾性研究。通过病例回顾确定VTE事件（定义为深静脉血栓形成或肺栓塞的复合指标），并使用标准成像标准进行盲法判定。采用自我控制风险间隔设计，“风险期”定义为治疗后两年，“对照期”定义为治疗前两年。使用固定效应比例风险模型计算风险比（HR）。
 
2854名患者中，男性1640人（57.5%）；平均年龄64±13岁。
 
开始ICI治疗后6个月静脉血栓栓塞的风险为7.4%，1年后为13.8%。
 
与ICI治疗前相比，开始ICI治疗后VTE发生率＞4倍（HR 4.98，95% CI 3.65～8.59，p＜0.001）。深静脉血栓形成风险高5.7倍（HR 5.70，95% CI 3.79～8.59，p＜0.001），肺栓塞的风险高4.75倍（HR 4.75，95% CI 3.20～7.10，p＜0.001）。
 
比较发生和未发生VTE事件的患者，有黑色素瘤病史和年龄较大患者预计VTE风险较低，而Khorana风险评分较高、有高血压病史和VTE病史的患者，预计风险较高。
 
因此，ICI治疗的患者VTE发生率较高，且在ICI开始后VTE风险增加。
 
癌症患者开始ICI后 或有必要探讨预防性抗凝
 
有病例报告描述了ICI治疗癌症患者的VTE事件。除了病例报告外，有几项研究评估了ICI的动脉事件和VTE事件的复合结局，结果相互矛盾；这些研究大多没有进行对照比较，限制了结论的可信度。
 
例如，一项对122名ICI治疗患者的报告中，动脉和静脉血栓形成事件的发生率为8.2%，其中5名（4.1%）患者发生VTE。在一项评估672名ICI治疗患者的研究中，VTE的累积发生率为12.9%。相比之下，既往两项对ICI（vs传统化疗）治疗的非小细胞肺癌患者进行的研究发现，在开始治疗后，急性血管事件（动脉和静脉）没有差异。
 
此外，考察ICI疗效的随机研究并未报告VTE发生率升高。对68项回顾性和前瞻性研究的20273名患者的荟萃分析显示，ICI组和非ICI组VTE发生率相似。结果存在差异的原因，尚不清楚。
 
多项阴性结果研究的样本量相对较小，该研究提供了近3000名患者的数据。研究者还将VTE发生率与对照组进行了比较，发现ICI治疗后VTE发生率增加了4倍，并且报告的发生率与既往研究报告的ICI治疗12个月时的VTE发生率相似。
 
此外，该研究纳入了所有类型癌症，扩大了研究结果的外部相关性。临床研究的荟萃分析也可能低估VTE的发生，或可能反映了纳入的人群不同。具体而言，荟萃分析报告，在随访期间VTE发生率为2.7%，随访时间从几个月到三年不等。相比之下，包括该研究在内的多项研究报告，1年的VTE率为13%～16%。
 
最后，既往评估了ICI联合抗血管生成治疗（已知为血栓形成）疗效的研究，未报告VTE是一种潜在副作用。可能是因为这些研究将不良反应限定在发生率至少为10%。
 
总之，该研究表明，癌症患者在开始ICI后的前2年VTE风险增加。年轻、有高血压病史和Khorana评分较高，可预测VTE风险较高，而黑色素瘤患者发生VTE的风险较低。ICI开始时的抗凝显著介导这种风险。该研究强调了对ICI治疗的癌症患者关注VTE的必要性。应进一步开展研究来验证这些结果。如果得到证实，应继续进行临床研究，评估ICI治疗的无禁忌症患者的预防性抗凝治疗的疗效。
 
 
 
 
 
（选题审校：吴紫阳  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）