38岁女性，有胸闷气急、咳嗽、皮肤关节红肿、肢体乏力、吞咽困难症状，病程2个月。门诊胸部CT平扫示双肺胸膜下多发斑片影、网格影，以双下肺基底段明显，但外院多次门诊和住院抗感染治疗无显效，如何进一步诊断和治疗？
 
【病例简介】
 
患者女性，38岁，安徽芜湖人。主因“胸闷、气急2个月余”于2018年11月6日入院。患者2018年9月出现胸闷、气急症状，咳嗽，偶咳少量白色泡沫痰；伴吞咽困难；晨起可出现面部红肿，以两颊为重，伴双手远端关节及双侧腕部红肿、双手乏力，下午面部红肿消失，指间关节及桡腕关节红肿略减轻，无发热、胸痛、呕吐、腹泻、肢体麻木等。患者遂于2018年9月中旬至当地医院门诊，胸片检查报告“肺炎”，故予抗感染治疗，具体诊疗过程不详。患者自觉胸闷、气急症状无明显改善，于2018年10月至安徽当地医院住院，胸部CT平扫报告“肺炎”，痰培养示“正常菌群”，再次诊断为“肺炎”，予抗感染治疗，具体诊疗过程不详，胸闷气急症状较前略有改善。患者为求进一步诊治，于2018年11月1日就诊我院呼吸科，门诊行胸部CT示：双肺炎症，建议治疗后复查（图1）。门诊以“肺部感染（原因不明）”收入病房。患病以来精神好，胃纳可，因吞咽困难饮食受影响；睡眠好，大小便正常；近2个月来体重下降约2.5kg。

 
图1 胸部CT扫描示双肺胸膜下多发斑片影、网格影和磨玻璃影；以双下肺基底段病变明显（黑箭）
 
入院查体：T 36.7℃，P 82次/min，R 12次/min，BP 97/62mmHg，身高160cm，体重55kg，指脉氧饱和度98%。神志清楚，步入病房，发育正常，营养好，回答切题，自动体位，查体合作。全身皮肤黏膜未见异常，全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳郭无畸形，外耳道无异常分泌物，乳突无压痛。外鼻无畸形，鼻通气良好，鼻中隔无偏曲，两侧鼻旁窦区无压痛，口唇无发绀。颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；触觉语颤双侧对称，未触及胸膜摩擦感；双肺叩诊清音；双肺呼吸音粗糙，双下肺可闻及细湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率82次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛；肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛；肠鸣音4次/min。肛门及外生殖器未见异常。脊柱、四肢无畸形；关节无明显红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。肌力、肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
 
既往史及个人史：20余年前曾患“甲型肝炎”，已治愈；否认乙肝、结核病史；否认高血压、糖尿病等系统性疾病及其他慢性呼吸系统疾病史。否认吸毒史、吸烟史、酗酒史。月经初潮15岁，4~5天/28天，末次月经时间：2018年11月3日。
 
初步诊断：肺部感染（原因不明）
 
【病例解析】
 
问题1：原因不明肺部感染的诊断与鉴别诊断？
 
综合分析患者病情，有如下特点：①中青年女性，有胸闷气急、咳嗽、皮肤关节红肿、肢体乏力、吞咽困难症状，病程2个月；②双肺呼吸音粗糙，双下肺可闻及细湿啰音；③门诊胸部CT平扫示双肺胸膜下多发斑片影、网格影，以双下肺基底段明显；④外院多次门诊和住院抗感染治疗无显效。综上所述，患者需考虑以下可能性：①特殊病原所致肺部感染：包括各种耐药菌、结核杆菌、真菌、病毒及其他非典型病原体造成的感染；②非感染性肺炎：包括各种理化因素、过敏源、药物、自身免疫性疾病、间质性肺病、肿瘤等导致的肺部炎症性疾病。为明确诊断，我们首先行以下检查除外感染相关性疾病：
 
辅助检查：
 
血常规：红细胞：4×10¹²/L，血红蛋白：122g/L；白细胞：6.62×10⁹/L，中性粒细胞：69.6%，淋巴细胞：16.8%，单核细胞：8.6%，嗜酸性粒细胞：4.4%，嗜碱性粒细胞：0.6%，血小板：299×10⁹/L。嗜伊红细胞：正常。
血沉：30mm/h。
心肌标志物：肌钙蛋白T：0.11ng/ml，肌红蛋白：195.8ng/ml，CK-MB mass：19.16ng/ml，NT-pro BNP：196.8pg/ml。
肝功能：白蛋白：34g/L，前白蛋白：89mg/L，余无明显异常。
电解质：钾：3.8mmol/L，钠：138mmol/L，氯化物：103mmol/L，二氧化碳结合力：20.4mmol/L，血钙：2.01mmol/L，无机磷：1.5mmol/L，血镁：0.75mmol/L。
心肌酶谱：肌酸激酶：823U/L，乳酸脱氢酶：333U/L，α羟丁酸脱氢酶：222U/L。
肾功能、脂代谢：均正常。
铁蛋白：79.15ng/ml。
肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段：3.92ng/ml，余阴性。
吸入物/食入物应变原筛查：均阴性。
肝炎标志物：乙肝、丙肝病毒标志物均阴性。
甲状腺功能：无明显异常。
呼吸道病原体IgM抗体九联检测：肺炎支原体：阳性；Q热立克次体、肺炎衣原体、副流感1/2/3型、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、嗜肺军团菌、腺病毒、乙型流感病毒：均阴性。
G试验：阴性。
血HIV、RPR、TPPA：阴性。
血隐球菌乳胶凝集试验：阴性。
降钙素原：<0.02ng/ml。
T-SPOT：阴性。
糖化血红蛋白：5.5%。
DIC：国际标准化比率：1.27，凝血酶原时间：14.3s，部分凝血活酶时间：36.5s，纤维蛋白原定量：3.6g/L，D-二聚体：0.31FEUmg/L，纤维蛋白原降解产物：0.8μg/ml，凝血酶时间：17.8s。
心电图：正常心电图。
腹部超声：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾、腹膜后淋巴结未见明显异常。
浅表淋巴结超声：双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟区未见明显异常肿大淋巴结。
超声心动图：结构诊断：静息状态下经胸超声心动图未见明显异常；功能诊断：左心收缩功能正常，舒张功能正常。
支气管镜检查：左右各叶、段、亚段支气管管腔通畅，黏膜光滑，未见出血、新生物。于右下叶基底段及背段支气管分别予以NS 20ml冲洗送病原学。EBUS-GS下见右下叶后基底段不规则回声区，密度欠均匀，此处行肺活检送病理检查。
支气管灌洗液常规：颜色：无色，透明度：浑浊，李凡他试验：阴性，红细胞：220×106/L，有核细胞：43×106/L，中性粒细胞：30.2%，淋巴细胞：69.8%。
支气管灌洗液：真菌涂片检查：荧光染色检查未见真菌菌体；抗酸染色涂片：未找到抗酸杆菌；革兰氏染色涂片：正常菌群。
肺穿刺活检（图2）：（右下肺组织）少量肺组织，示慢性炎症。

 
图2 肺穿刺病理（×400）：肺泡壁见炎症细胞浸润，肺泡腔内纤维素性渗出，提示慢性炎症（黑箭）
 
问题2：患者可安全除外肺部感染性疾病，考虑非感染性疾病吗？
 
综合分析上述检查结果，患者血象正常，PCT正常；多种病原微生物检查结果均阴性，肺组织活检病理结果提示慢性炎症；此前院外多次抗感染治疗病情无好转。因此，可基本除外肺部感染性疾病。由于患者无肿瘤相关证据，无各种理化因素、过敏源和药物接触史，因此，非感染性疾病主要考虑自身免疫相关性疾病或特发性间质性肺病等。病史中患者有明显的吞咽困难，补充询问病史，患者诉口干明显，需喝水帮助吞咽食物，因此下一步检查需重点除外干燥综合征：
 
自身抗体谱：抗核抗体：阳性（+），滴度：1∶320，核型：颗粒，细胞质；余自身抗体均阴性。
 
补体：C3：0.93g/L，C4：0.19g/L。
 
风湿：类风湿因子：56.8IU/ml，抗链球菌溶菌素“O”：149IU/ml，C反应蛋白：7.75mg/L。
 
免疫球蛋白：血免疫球蛋白A：2.69g/L，血免疫球蛋白E：95.76ng/ml，血免疫球蛋白G：17.4g/L，血免疫球蛋白M：1.65g/L。
 
眼科检查：符合干眼症。
 
腮腺超声：双侧腮腺未见明显异常。双侧颌下见数枚较大淋巴结13mm×8mm，边界清，皮质增厚，内见少量血流信号，反应性增生可能。
 
腮腺显像：双侧摄取受限，分泌功能减退。
 
腮腺活检（图3）：（下唇）符合干燥综合征改变。

 
图3 唇腺活检病理（×400）：小涎腺导管扩张，导管周围有炎症细胞浸润，每个浸润灶有50个细胞以上，符合干燥综合征表现（黑箭）
 
至此，患者确诊干燥综合征，肺部病变考虑干燥综合征相关间质性肺病。
 
CTD-ILD治疗原则以治疗CTD为主，因此患者由我科转至风湿科进一步诊治。为明确诊断，继续完善以下检查：
 
血生化（2018-12-24）：LDH 279U/L↑，肌酸激酶同工酶MB 35U/L↑，肌酸激酶99U/L。
 
免疫标志物（201-12-24）：肌炎抗体示抗Ro-52抗体：++，KL-6：847U/ml。
 
肌电图：部分肌（肱二头肌）见肌源性损害肌电改变，颏肌、胸锁乳突肌等未见明显异常。
 
【最终诊断】
 
1.未分化结缔组织病：多肌炎倾向，干燥综合征倾向
2.结缔组织病相关间质性肺病
 
【治疗过程】
 
鉴于患者肌酶持续升高，治疗方案为甲泼尼龙抗炎联合环磷酰胺（CTX）冲击治疗。
 
1.甲泼尼龙口服起始剂量为每日早16mg，晚16mg；
2.环磷酰胺0.8g静脉滴注（每四周一次）冲击治疗。
 
【随访】
 
经治疗后患者病情改善，复查血生化（2019-02-28）示乳酸脱氢酶：257U/L↑，肌酸激酶同工酶MB：26U/L↑，肌酸激酶：31U/L↓；复查肺CT提示双肺病灶较前明显吸收（图4）。随后甲泼尼龙规律减量至每日早12mg，晚8mg。风湿科门诊长期随访。

 
图4 胸部CT扫描（2019-03-01）示：经治疗后双下肺斑片影及网格影范围有所缩小
 
【病例点评】
 
结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）的临床特点：所有结缔组织病（CTD）均可有间质性肺病表现，ILD可以是CTD的唯一临床表现，甚至有可能ILD出现数年后才出现CTD的肺外表现。CTD-ILD早期可无任何症状，影像学改变可先于症状出现，可以隐匿起病，亦可突然暴发起病。临床上CTD-ILD最常见于类风湿关节炎、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征这几种CTD。现将各种CTD-ILD的临床特点简述如下：
 
1.类风湿关节炎（RA）
是一种慢性、侵袭性关节炎为主要表现的自身免疫病。关节病变常表现为持续性、对称性、多发性小关节受累，血清中可检出类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）等自身抗体。关节外表现包括皮肤类风湿结节、间质性肺病、肺类风湿结节、胸膜病变、血管炎、肾炎、眼部炎症等。间质性肺病常见病理类型为寻常型间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP），常合并有牵拉性支气管扩张、胸膜病变等表现。
 
2.系统性硬化症（SSc）
又称硬皮病，是一种以皮肤增厚硬化、纤维化、雷诺现象、肢端溃疡为典型特征的自身免疫性疾病。血清中抗核抗体（ANA）、抗着丝点抗体或抗ScL-70抗体升高。若病变广泛累及内脏，可表现为间质性肺病、肺动脉高压、胃肠道蠕动减弱、心包积液、心肌炎和肾炎等，其中系统性硬化症相关间质性肺病常见病理类型为NSIP。
 
3.多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）
是一组以骨骼肌受累为主要表现的自身免疫疾病。骨骼肌受累以对称性四肢近端肌无力为主要表现；PM与DM区别在于DM具有向阳性皮疹、Gottron征、甲周病变、技工手等皮肤病变；PM/DM患者血清中常见肌酶升高，自身抗体升高包括抗ARS抗体、抗SRP抗体、抗Mi-2抗体等；PM/DM可累及多系统肌肉，累及喉部肌肉可导致声嘶，累及膈肌可导致呼吸困难，累及消化道肌肉可导致吞咽困难、呛咳、胃食管反流等；PM/DM患者肺部常表现为ILD、肺纤维化、胸膜炎等，ILD常见病理类型为NSIP和机化性肺炎（OP）。
 
4.系统性红斑狼疮（SLE）
是累及全身多系统、多器官的一种自身免疫性疾病，病情异质性很大。SLE可表现为盘状或蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、非侵蚀性关节炎、肺炎、间质性肺病、胸膜炎、心包炎、肾脏病变和神经病变等；实验室检查可有贫血、白细胞减少、血小板减少和补体降低等；自身抗体升高包括ANA、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体，梅毒血清试验可假阳性；间质性肺病常见病理类型为NSIP。
 
5.干燥综合征
是以外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病。可继发于其他CTD，也可为原发性疾病，最易受累腺体包括泪腺和涎腺，可发生眼干症、口干症，临床上表现为眼部干燥、异物感，频繁饮水，吞咽困难，猖獗齿等；全身表现可有皮肤黏膜干燥、紫癜性皮疹、刺激性干咳、间质性肺病等；辅助检查包括自身抗体ANA、SSA、SSB升高，眼科Schimer试验、角膜染色试验、腮腺造影、唾液流率、涎腺核素检查均阳性；唇腺活检见淋巴细胞灶；ILD常见病理类型为NSIP与淋巴细胞性间质性肺病（LIP）。
 
（陈愉恺　章鹏　李圣青）
 
【参考文献】
 
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[3]FISCHER A，du BOIS R.Interstitial lung disease in connective tissue disorders[J].Lancet，2012，380（9842）：689-698.
 
（环球医学编辑：常路）