房颤患者急性缺血性卒中的急性期，再次卒中的风险很高，出血风险也升高，何时开始非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）最佳，充满争议。
 
2022年10月，瑞典学者发表在《Circulation》的一项基于登记的随机对照、非劣效性研究，对早期vs延迟NOAC治疗进行了比较。
 
缺血性卒中急性期缺血与出血风险并存 何时开始抗凝最佳仍未知
 
房颤是缺血性卒中的常见原因，为预防卒中，强烈建议口服抗凝治疗，最好是NOAC。由于NOAC vs华法林的关键大规模研究排除了近期卒中患者（7～30天内），所以急性缺血性卒中后开始抗凝的最佳时间点尚不确定。由于缺少证据，这种情况下开始抗凝的最佳时间点，目前的国际指南并未提供具体建议。
 
在缺血性卒中后的几天内，复发的风险似乎最高，但缺血性病变的出血性转化或脑出血，可能抵消急性二级预防的优势。
 
对房颤患者急性缺血性卒中后早期开始NOAC的最佳时间点，非常有必要进行随机临床试验，但证据非常有限，因此医生之间缺乏共识并不奇怪。
 
TIMING研究：卒中后≤4天开始NOAC或获益更多 且安全
 
发表在《Circulation》的该研究，考察了这些患者早期vs延迟开始NOAC的疗效和安全性。
 
TIMING（合并房颤的急性缺血性卒中患者口服抗凝治疗时机）是一项基于登记、随机、非劣效性、开放标签、设盲终点研究，在34个卒中单元使用瑞典卒中登记册进行登记和随访。
 
卒中发作后72小时内，患者被随机分至早期(≤4天）或延迟（5～10天）NOAC组，由研究者自行决定NOAC的选择。
 
主要结局为90天时复发性缺血性卒中、症状性脑出血或全因死亡组成的复合指标。预先指定的非劣效性界值为3%。次要结局包括主要结局的各个组成部分。
 
2017年4月2日～2020年12月30日，888名患者被随机分至早期（n=450）或延迟（n=438）NOAC开始用药组。90天随访无患者失访。平均年龄78.3岁（SD，9.9岁）；46.2%为女性；49.1%的患者既往已知患有房颤；17.5%曾患卒中。
 
早期开始组31名患者（6.89%）和延迟开始组38名患者（8.68%）发生主要结局（绝对风险差，-1.79%[95% CI，-5.31%～1.74%]；P非劣效性=0.004）。
 
早期组和延迟组的缺血性卒中发生率分别为3.11%和4.57%（风险差，-1.46%[95% CI，-3.98%～1.07%]），全因死亡率分别为4.67%和5.71%（风险差，-1.04%[95% CI，-3.96%～1.88%]）。两组患者均无症状性脑出血。
 
因此，房颤患者急性缺血性卒中后，早期开始NOAC非劣效于延迟开始NOAC。缺血性卒中和死亡率的数字较低，且无症状性脑出血，这意味着早期开始NOAC是安全的，应对符合NOAC治疗条件的患者考虑进行急性卒中二级预防。
 
严重缺血性卒中患者 早期启动NOAC不劣于延迟启动
 
TIMING是第一项评估房颤患者急性缺血性卒中后10天内开始NOAC的疗效和安全性的随机对照研究。
 
就缺血性卒中、症状性脑出血或死亡组成的主要复合结局而言，早期开始NOAC非劣效于延迟开始NOAC。在早期开始NOAC的患者中，缺血性卒中和死亡率在数值上较低，并且在90天的随访期间，两个研究组中均没有患者出现症状性脑出血。
 
口服抗凝治疗是房颤患者一级和二级预防缺血性卒中的基石。在过去的10年中，根据4项关键随机对照研究，已经确定，该情况下，NOAC为华法林的首选替代药物。这些研究证明，在预防卒中方面，NOAC至少与华法林一样有效，发生大出血事件的风险相同或更低，最显著的是脑出血风险大幅降低。
 
该结果也与对这4项关键试验进行的荟萃分析结果一致，显示出血性卒中的风险至少降低了一半。 

总之，房颤患者急性缺血性卒中后，早期启动NOAC不劣于延迟启动。缺血性卒中和死亡的数值较低，无症状性脑出血，大出血的总体发病率较低，这意味着早期开始NOAC是安全的。急性缺血性卒中合并房颤患者应考虑进行急性卒中二级预防，尽管早期开始NOAC是否优于延迟开始仍有待确定。
 
 
（选题审校：闫盈盈  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）