一、肝细胞癌的免疫特征

肝脏是一个关键的、具有特殊免疫系统的器官。肝脏是检测通过肠道进入人体的病原体的理想位置，它的巧妙解剖结构是为了检测、捕获和清除细菌、病毒和大分子。肝脏包含了体内最大的吞噬细胞集合(如Kupffer细胞)和先天免疫细胞，是人体与外界的重要屏障。由于肝门静脉运输来大量外来但无害的分子(如食物上的抗原)，健康肝脏的默认免疫状态需要保持抗炎或免疫耐受；然而在需要的条件下，肝脏能够启动快速且强大的免疫反应。这种免疫和耐受之间的平衡对肝脏功能至关重要。

肝细胞癌(HCC)的发生与肝脏免疫系统息息相关。例如，在慢性肝病(坏死性炎症)中，促炎症信号(IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和IFN-γ)打破了肝脏的免疫耐受，导致细胞死亡、代偿性再生和肝纤维化，这些反应共同诱发肿瘤。此时，由于抗炎细胞因子(IL-10、IL-13和TGF-β)的产生，导致免疫系统失调，从而抑制了有效的抗肿瘤免疫反应，肝细胞癌得以进一步发展。

虽然肝脏中含有多种具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚型和具有细胞毒性的CD8+T细胞，但是这些细胞很少能够自行控制晚期HCC，在这种情况下，人们对外源性免疫疗法寄予厚望。近年来，随着肿瘤免疫治疗的飞速发展及对肝癌免疫微环境认识的不断深入，以免疫检查点抑制剂为导向的新型系统治疗越来越受到关注，除此之外，还有如过继细胞疗法和治疗性疫苗等方法也在肿瘤治疗中发挥作用。在本文中，我们将总结目前肝癌免疫治疗领域已取得的进展，探寻肝癌免疫治疗进一步的发展方向。

二、免疫检查点抑制剂在肝细胞癌的应用发展方向

在人类癌症治疗领域，目前研究最多的免疫检查点抑制剂(ICI)靶点包括PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3和TIGIT。这些免疫检查点通常表达在T细胞或NK细胞上，通过与抗原呈递细胞(APC)或肿瘤细胞上表达的配体相互作用，抑制T细胞或NK细胞的增殖和活化。

目前为止，晚期肝癌领域已有纳武利尤单抗(nivolumab，PD-1单抗)，帕博利珠单抗(pembrolizumab，PD-1单抗)，阿替利珠单抗(atezolizumab，PD-L1单抗)，卡瑞利珠单抗(camrelizumab，PD-1单抗)，替雷利珠单抗(tislelizumab，PD-1单抗)，度伐利尤单抗(durvalumab，PD-L1单抗)和替西木单抗(tremelimumab，CTLA-4单抗)等可及药物，这些免疫检查点抑制剂的临床试验正在如火如荼地开展中，包括单药使用以及与靶向、化疗药物的联用方案。2020年，基于IMbrave150试验结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(VEGF单抗)的组合疗法被批准作为晚期肝癌一线治疗。但是，传统的免疫检查点抑制剂存在客观缓解率低(帕博利珠单抗和纳武利尤单抗单药对晚期HCC的客观缓解率为15%~20%)、患者容易耐药等不足之处，开发靶向新的免疫检查点的疗法已经刻不容缓。

(一)TIM-3

TIM-3又称为甲型肝炎病毒细胞受体-2(hepatitis A virus cellular receptor 2，HAVCR2)，是一种免疫抑制性表面分子，在T细胞、Treg细胞、DC细胞、NK细胞、巨噬细胞以及HCC上表达，TIM-3的激活导致CD8+T细胞免疫耗竭，并且可以刺激巨噬细胞向M2型极化，通过增加IL-6的分泌促进肿瘤生长。TIM-3的表达与人类癌症的不良预后相关。

TIM-3能够成为未来肿瘤免疫疗法靶标的重要原因之一，便是其具有与PD-1共表达的特点。在临床前模型中，在CD4+T细胞和CD8+T细胞中都观察到TIM-3和PD-1的共同表达，而且TIM-3+PD-1+T细胞似乎功能最差，与TIM-3-T细胞相比，其表达的效应细胞因子IFN-γ、TNF和IL-2的数量明显更低。此外，经过靶向PD-1治疗后，TIM-3可被上调，这个过程已被证明是由PI3K-AKT途径介导的。在黑色素瘤、结直肠癌和急性髓系白血病的小鼠模型中，TIM-3和PD-1的联合阻断比单独阻断PD-1能更大程度地恢复T细胞反应。

有多项TIM-3抑制剂正在临床开发中。包括BMS-986258(NCT03446040，与PD-1抗体联用)，TSR-022(NCT03680508，与PD-1抗体联用)，INCAGN02390(NCT03652077，单药疗法)，RO7121661(NCT03708328，PD-1/TIM-3双抗)等。其中，TSR-022单抗专注于HCC患者(NCT03680508)，该Ⅱ期研究使用抗TIM-3抗体TSR-022与抗PD-1抗体联合治疗既往未接受全身治疗的、巴塞罗那分期B/C期HCC患者，研究正在进行中，目前尚未报告中期数据。

(二)LAG-3

淋巴细胞激活基因蛋白-3(lymphocyte activation gene protein-3，LAG-3 )是抑制T细胞功能的另一免疫检查点，在肿瘤浸润淋巴细胞(CD4+和CD8+T细胞)、Treg、NK/T细胞、B细胞、NK细胞、浆细胞样树突状细胞(pDC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)上表达。它通过抑制T细胞增殖和活化、诱导Treg和阻断来自APC的T细胞活化信号来调节免疫反应。与TIM-3类似，LAG-3通常与PD-1在耗竭的T细胞中共表达，这种共表达模式有助于免疫检查点抑制剂治疗抵抗的形成。LAG-3表达也与包括HCC在内的多种人类癌症的不良预后有关。

众多临床前数据表明LAG-3抑制剂具有很强的抗肿瘤功效，尤其是当其与抗PD-1药物联合使用时。在HCC患者中研究的LAG-3抑制剂主要包括INCAGN02385(NCT03538028，单药)、Relatlimab(NCT04567615，与PD-1抗体联用)、XmAb22841(NCT03849469，与PD-1抗体联用)。2022年ESMO上，INCAGN02385单一疗法报告了良好的耐受性，研究者决定选择350mg，q2w.的剂量，与其他免疫疗法联合后在Ⅰb/Ⅱ期研究中(NCT04370704、NCT05287113)进一步研究。另外，Ⅱ期研究RELATIVITY-073主要关注Relatlimab与纳武利尤单抗联合治疗未接受肿瘤免疫治疗的晚期HCC患者，该试验预计在2025年完成。

(三)TIGIT

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains ，TIGIT)在活化的NK和T细胞以及静息条件下的Treg和Th细胞群上表达，以发挥免疫抑制作用。临床研究发现TIGIT在晚期肝纤维化患者和慢性病毒性肝炎患者中上调。在HCC的临床前模型中，TIGIT的表达有助于形成对抗PD-1治疗的潜在耐药性。在临床样本中，TIGIT表达水平随着AFP水平而增加。

Tiragolumab是一种抗TIGIT抗体，2020年，基于Ⅱ期CITYSCAPE研究的良好数据，Tiragolumab联合阿替利珠单抗用于一线治疗PD-L1高表达且EGFR或ALK无突变的转移性非小细胞肺癌获得了FDA的突破性疗法认定，与单独使用阿替利珠单抗相比，联合疗法将死亡风险降低了38%，并将总体反应率提高了18%(38.8%vs.20.6%)。一项针对局部晚期或转移性肝细胞癌患者的Ⅰb/Ⅱ期研究(Morpheus-Liver)探究了Tiragolumab、阿替利珠单抗(PD-L1抗体)、贝伐珠单抗(VEGF抗体)三药联用的治疗效果。该研究共纳入58例患者，其中对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂)18例，试验组40例。结果显示，相较于对照组，治疗组患者的ORR高了2.83倍(42.5%vs11.1%)，PFS高了1.6倍(11.1个月vs4.2个月)。

其他几种TIGIT单克隆抗体目前正在进行早期临床试验，包括Vibostolimab(NCT02964013，与PD-1抗体联用)、Etigilimab(NCT04761198，与PD-1抗体联用)、Domvanalimab(NCT05502237，与PD-1抗体联用)、BMS-986207(NCT02913313，与PD-1抗体联用)和ASP8374(NCT03260322，与PD-1抗体联用)等。可以发现，大多数研究均采用TIGIT抗体与PD-1或PD-L1抗体联合，且研究癌种集中于非小细胞肺癌。

(四)CD47

CD47在正常细胞中广泛表达。它属于免疫球蛋白超家族，向巨噬细胞和其他吞噬细胞发出“别吃我”的信号。CD47与其在巨噬细胞上的受体信号调节蛋白(SIRPa)结合会抑制巨噬细胞的吞噬作用，并可能促进肿瘤形成。因此，CD47在各种血液肿瘤和实体瘤上过度表达以逃避细胞免疫反应，包括HCC。临床前研究证实，阻断CD47信号可以抑制HCC肿瘤模型的生长并恢复其对化疗的敏感性。

该靶点目前的治疗方法集中于抑制CD47-SIRPa结合以激活免疫细胞对癌细胞的吞噬作用，进展最快的Magrolimab在多发性骨髓瘤患者中获得了FDA突破性疗法的认证，其他药物包括ALX148(NCT05002127)、AO-176(NCT04445701)等，但这些药物尚未在HCC中进行专门研究。

(五)新的免疫检查点抑制剂联合疗法探索

伞式临床研究MORPHEUS Liver(NCT04524871)探索了新型免疫检查点抑制剂与现有药物的联合疗法，此项研究预计纳入280位局部晚期、转移性或不可切除的HCC患者，这些患者需未经过系统治疗且Child-Pugh评分为A。在第一阶段中，测试了在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的基础上加入Tiragolumab(抗TIGIT)、Tocilizumab(抗IL-6R)、SAR439459(抗TGF-β)、TPST-1120(PPARα抑制剂)，以及RO7247669(PD-1、LAG-3双特异性抗体)联合贝伐珠单抗的效果。主要终点设置为ORR，次要终点为OS、PFS、持续缓解时间和安全性，试验预计于2025年完成。

三、过继细胞疗法在肝细胞癌的应用

除了免疫检查点抑制剂，HCC的过继细胞疗法是另一个有前途的免疫治疗方法。靶向肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA，指在肿瘤细胞上高表达但同时表达在健康组织表达的抗原)和癌睾抗原(指仅表达于癌细胞和生殖组织而非成人体细胞组织的抗原)的细胞疗法，例如靶向甲胎蛋白(AFP)、Glypican-3(GPC-3)或CD133的T细胞受体T细胞(TCR-T)疗法和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)正受到很大关注，并已在早期临床试验中报告了客观缓解情况。

(一)嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)是一种由DNA序列编码的合成蛋白质。该序列包括了单链免疫球蛋白的细胞外结构域、T细胞受体(TCR)ζ链的细胞内结构域以及一个或多个共刺激分子结构域，常用的共刺激分子包括CD28和4-1BB等。CAR的细胞外结构域可以靶向靶细胞表面膜抗原，从而引导T细胞攻击靶细胞。当前的CAR-T领域研究最为充分的包括在淋巴恶性肿瘤(如急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等)上表达的CD19，和在多发性骨髓瘤的恶性浆细胞上表达的B细胞成熟抗原(B cell mature antigen，BCMA)。从设计原理可知，CAR-T细胞对于目标抗原的识别不受主要组织相容性复合体(MHC)分子的限制，这增强了CAR-T在临床上的适用性，但CAR-T细胞针对的靶抗原需要在靶细胞膜上表达。

(二)T细胞受体T细胞疗法(TCR-T)

TCR-T的设计思想是用T细胞受体(T cell receptor，TCR)的序列改造T细胞，在这种情况下，对靶抗原的识别不仅限于膜抗原，还允许识别肿瘤抗原肽-MHC复合物。由于肿瘤来源的蛋白质可以被蛋白酶处理并由MHC呈递，所以肿瘤细胞膜上和细胞内的抗原都能被TCR-T细胞识别。因此，TCR-T疗法可能比CAR-T疗法更适用于治疗实体瘤。然而，TCR-T疗法的应用具有MHC限制性，这导致TCR-T仅能应用于表达最广泛的HLA亚型人群中。

(三)嵌合抗原受体NK细胞疗法(CAR-NK)

在肝脏中，NK细胞的比例明显高于外周血和脾脏。因此，NK细胞被认为在预防和治疗HCC方面发挥着重要作用，并被认为是治疗HCC的潜在细胞治疗资源。用于生成CAR-T细胞的策略也可以应用于NK细胞以生成CAR-NK细胞，此外，因为寿命比CAR-T细胞短，CAR-NK细胞被认为可以降低自身免疫和肿瘤转化的风险。由于CAR-NK细胞可以从多种来源获得，包括NK-92细胞系、外周血单个核细胞(PBMC)、脐带血和诱导多能干细胞，所以CAR-NK细胞可以直接作为“现货”供应，而不需要像传统CAR-T疗法那样需要“个性化定制”。

(四)肝细胞癌过继细胞疗法重要靶点

1．Glypican-3(GPC-3)

GPC-3是控制细胞分裂和生长调节的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，在超过70%的HCC中表达，但在非恶性组织中很少表达。事实上，免疫组化染色显示GPC-3阳性可用于区分HCC和肝硬化肝脏发育不良。研究表明，肿瘤细胞GPC-3高表达与HCC预后差相关。GPC-3单克隆抗体及ADC药物用于治疗HCC已被广泛研究，也有许多临床前研究证据支持使用靶向GPC-3过继细胞疗法治疗HCC。

2020年8月，上海交通大学发表了靶向GPC-3CAR-T细胞的Ⅰ期试验结果。在两项前瞻性Ⅰ期研究(NCT02395250和NCT03146234)中，晚期GPC-3+的HCC患者(Child-PughA)接受了环磷酰胺和氟达拉滨预处理，诱导淋巴细胞耗竭后接受了自体GPC-3CAR-T细胞治疗。研究纳入13名患者，接受了中位数为19.9×108个GPC-3CAR-T细胞治疗，数据截止日期为2019年7月24日。疗效的初步数据充满希望，2例部分缓解(PR)和1例疾病稳定(SD)的患者在44.2个月后依然存活。3年、1年和6个月的生存率分别达到了10.5%、42.0%和50.3%。然而，CAR-T治疗带来的毒性是一个问题，9名患者发生了细胞因子释放综合征(CRS)，其中包括一名患者因CRS进展为多器官衰竭而死亡。

此外，对双靶点CAR-T细胞的探索效果初显。2017年，上海交通大学Chen等构建了同时靶向GPC-3和ASGR1(一种肝组织特异性蛋白)的CAR-T，并在GPC-3+ASGR1+的HCC异种移植小鼠模型中验证了疗效。

2018年，上海交通大学Yu等人使用NK-92细胞系构建出特异性靶向GPC-3的CAR-NK细胞，并探讨了其在治疗HCC方面的潜力。在该研究中，GPC-3特异性CAR-NK细胞与GPC-3+HCC细胞体外共培养时，可以表现出明显的细胞毒性，分泌高水平的细胞因子。此外，作者发现可溶性GPC-3和TGF-β在体外对CAR-NK的细胞毒性没有显著抑制作用，并且在低氧(1%)条件下没有观察到抗肿瘤活性的明显差异。

2．甲胎蛋白(AFP)

AFP是肝癌常见的肿瘤标记物，由于AFP通常在细胞内表达和分泌，因此更适用于TCR-T疗法。在2020年国际肝脏大会(LBO12)上，Sangro等人展示了有关自体SPEART细胞(AFPc332T细胞)的数据。在这项针对HCC的首次人体研究(NCT03132792)中，患者必须是HLAA*02:01+，并且通过免疫组化(IHC)证明HCC瘤内AFP染色≥20%，或血清中AFP≥100ng/ml，且非癌性肝组织中IHCAFP染色≤5%。4名患者接受了50×108个或更多TCR-T细胞治疗后，一名患者出现完全缓解(CR)，且血清AFP水平持续降低，一名患者病情稳定，另两名患者病情进展。

3．黏蛋白-1(Mucin1，MUC1)

MUC1属于人类上皮黏蛋白家族，在正常细胞上存在表达，但不会引起免疫反应，而MUC1在肿瘤上的异常糖基化则会成为新的免疫表位。MUC蛋白家族在癌细胞中异常表达可以参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程等。体外和异种移植模型的临床前研究验证了MUC1作为CAR-T疗法靶点的可行性，已有一项篮子临床试验探索晚期HCC患者中靶向MUC1的CAR-T是否有效，但结果尚未披露(NCT02587689)。

4．CD147

CD147是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，已发现其在80%的肝癌和其他恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌和膀胱癌)中显著表达。目前认为，CD147通过刺激基质金属蛋白酶的分泌来促进肿瘤进展、侵袭和转移，CD147的表达与HCC的不良预后相关。

中国人民解放军空军军医大学陈志南教授团队构建了一种由Tet-On系统控制的CAR-T细胞，这种细胞能够在多西环素(doxycycline，Dox)存在或去除时，可逆地开启或关闭CAR基因表达。当发生严重的不良事件时，可以立即终止Dox供应，T细胞上CD147CAR的表达将在48小时内恢复到基线水平。在体外实验中，与(Dox-)Tet-CD147CAR-T细胞和PBMC相比，(Dox+)Tet-CD147CAR-T细胞表现出更明显的细胞毒性和更高的细胞因子分泌水平；同时，(Dox+)Tet-CD147CAR-T细胞可有效抑制HCC异种移植模型中癌细胞的生长。这些结果表明，Tet-CD147CAR-T细胞可以在体外和体内通过Dox给药进行调节，从而降低CAR-T细胞疗法的毒性和副作用。基于此结果，该团队开展了Ⅰ期研究(NCT03993743)，旨在探索极晚期HCC患者中靶向CD147的CAR-T细胞的临床效果。

在另一项研究中，罗格斯大学Tseng等人利用CD147作为靶抗原，构建了CD147特异性CAR-T和CAR-NK细胞。结果显示，CD147特异性CAR-T和CAR-NK细胞可以有效地杀死体外恶性HCC细胞系，并且抑制HCC异种移植小鼠模型的肿瘤增长。此外，他们还构建了GPC-3-synNotch诱导型CD147CAR-T和CAR-NK细胞，这种逻辑门控细胞只能杀伤双抗原(GPC-3和CD147)阳性肿瘤细胞，不能杀伤单一肿瘤抗原阳性肿瘤细胞，大大提高了该细胞疗法的安全性。

5．CD133

CD133是一种Ⅴ跨膜糖蛋白，在HCC、脑肿瘤、肺癌和胰腺癌中高表达。此外，CD133也被认为是癌症干细胞(cancer stem cell ，CSC)标志物，在肿瘤存活、增殖、转移和复发中起到重要作用。先前的研究表明，CD133在HCC细胞中的表达有助于肿瘤细胞的生长和转移，CD133表达水平较高的HCC患者的总生存率更短且复发率更高，因此，CD133具有作为HCC患者免疫治疗靶点的可能性。

在一项开创性的研究中，中国人民解放军总医院韩为东教授团队构建了靶向CD133的CAR-T细胞(CART-133)，他们发现CART-133细胞表现出显著的裂解靶细胞能力，并且可以产生更高的细胞因子水平，在体内可以显著抑制肿瘤生长。此外，与其他组相比，肿瘤组织中的CAR基因拷贝水平更高，这表明CART-133细胞可以浸润到肿瘤内。在此基础上，他们进行了一项临床试验(NCT02541370)，以评估CART-133细胞在对一线治疗和索拉非尼无效的晚期HCC患者中的抗肿瘤作用。这项临床试验纳入的14例晚期HCC患者中，9/14个(64%)患者病情稳定，6个月疾病控制率为43%。免疫组化结果显示，CART-133输注后可以清除CD133+细胞。令人鼓舞的是，经CART-133细胞治疗的HCC患者的中位PFS可以达到7个月。

四、治疗性疫苗在肝细胞癌的应用

治疗性疫苗是一种免疫疗法，它将肿瘤抗原以各种形式引入患者体内，以期克服免疫抑制性肿瘤微环境，激活患者的免疫系统来对抗癌症。目前，用于HCC的治疗性疫苗主要包括肽类、树突状细胞类(DCs)和溶瘤病毒类。根据目前的临床前研究和临床试验结果，接种治疗性疫苗可以成功引起肿瘤免疫应答，并且具有安全性，但其临床效果大多乏善可陈。

用于HCC的肽类疫苗的主要抗原包括来自AFP和GPC-3的表位，以及人类端粒酶逆转录酶(hTERT)。在一项Ⅰ期研究(UMIN000003514)中，对15名HCC患者施用AFP衍生肽，在这15名患者中，有1名患者出现完全缓解，有8名患者出现肿瘤生长速度减慢，完全缓解的患者T细胞表达由肽疫苗诱导的高功能TCR。在另一项Ⅰ期临床试验(UMIN000001395)中，GPC-3衍生的多肽疫苗被用于33名晚期HCC患者，报告称该疫苗耐受性良好，并能诱导高比例GPC-3特异性CTL产生。此外，hTERT衍生肽被用于14名HCC患者(UMIN000003511)，研究人员发现hTERT衍生肽诱导出的特异性T细胞可以预防HCC复发。

DCs负责T细胞的刺激和抗肿瘤免疫反应的增强。2003年，日本科学家在无法手术的HCC患者中进行了一项基于DCs的Ⅰ期试验(PMID：12649744)，共纳入8名患者，其中1名患者出现肿瘤缩小，并在CT中显示出肿瘤坏死征象，而另有2名患者在接种疫苗后，血清中的肿瘤标志物水平出现下降。另一项2008年发表的Ⅱ期临床试验结果(PMID：18980227)显示，使用HepG2细胞裂解液在体外脉冲注射的DCs疫苗是安全的，并有抗肿瘤功效。

肿瘤溶瘤病毒是经过设计的病毒颗粒，其可以裂解肿瘤细胞并诱发抗肿瘤免疫反应。JX-594是一种疫苗病毒，经过基因修饰破坏了胸苷激酶(TK)基因以提高肿瘤选择性，插入了人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(hGM-CSF)基因序列以进行免疫刺激。在一项Ⅱ期临床试验(NCT00554372)中评估了JX-594在30名HCC患者中的可行性，发现与低剂量组相比，高剂量组取得了更长的中位OS(14.1个月vs.6.7个月)。但是，Ⅲ期临床试验PHOCUS(NCT02562755)研究了JX-594和索拉非尼组合治疗晚期HCC的效果，由于在中期分析中缺乏明显临床益处，现已被提前终止。

临床前研究已经显示，治疗性疫苗在治疗HCC方面拥有广阔的前景，但迄今为止，肝癌治疗性疫苗领域尚未出现成功的临床转化案例，其原因可能有多方面。

其一，HCC的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)可以诱导抗原特异性T细胞产生耐受，导致疫苗效果不佳，所以需要为HCC疫苗制定新的治疗策略，例如将疫苗与ICI联用，通过对抗免疫抑制性TME来增强抗肿瘤免疫反应。目前已有正在进行的临床试验使用ICI联用DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗(NCT04248569)来治疗HCC患者。

其二，目前研究中提出的大多数HCC疫苗是基于TAA的。TAA不仅在癌细胞上表达，也在正常细胞上表达，这会导致T细胞免疫反应不充分。“新抗原”是肿瘤中新表达的抗原，可以由病毒蛋白、正常细胞蛋白或突变的宿主基因产生。由于对新抗原有反应的T细胞在胸腺成熟过程中没有被负向选择，并且可以被激发为有效的肿瘤杀伤T细胞，因此基于新抗原的HCC疫苗应该是理想目标，多项探索基于新抗原的HCC疫苗疗效的临床试验(NCT04251117、NCT04912765、NCT03674073)正在进行。

五、结语

如前所述，肝脏是一个免疫调节器官，含有高密度的先天性和适应性免疫细胞。在生理条件下，肝脏不断暴露于来自食物和微生物的肠道抗原。因此，肝脏具有内在的免疫耐受性，可以抑制不适当的炎症反应。与此同时，HCC的TME由不同的免疫细胞群组成，主要包括肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞、癌相关成纤维细胞、肿瘤相关中性粒细胞、TILs、DCs和细胞外基质等，影响免疫治疗的反应和患者的生存。与其他实体瘤相比，HCC的TME表现出更强的免疫抑制作用，几乎所有的细胞亚群和众多的调节机制都对HCC的进展有贡献，这对进行有效的癌症免疫治疗提出了重大挑战。

近年来，癌症免疫治疗已取得重大突破，其在HCC中的应用也引起了越来越多的关注。然而，这一领域目前仍存在许多问题，如疗效不确定、客观缓解率低和存在抗药性等。因此，如何有效改善肿瘤免疫微环境，平衡机体免疫反应，使更多的患者受益，是HCC免疫治疗亟待解决的问题和未来发展方向。

（冯明杨  李秋）

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