青年男性，病程20余天，反复发热、皮疹，病程中出现咳嗽咳痰、呼吸困难，有肺部体征、肺部病灶及阳性的病原学检查结果，广谱（敏感）抗生素、大剂量激素治疗效果欠佳，该患者所患何病？

一、病史简介

（一）一般资料

男性，27岁，于2015年12月2日入住我院风湿免疫科。

（二）主诉

发热、皮疹20余天。

（三）现病史

患者2015年11月10日开始无明显诱因出现发热，体温最高39.5℃，伴畏寒、寒战，咽痛，无关节痛、皮疹，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急等，就诊于当地医院。查体见双侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面可疑脓点，血常规示WBC 12.7×109/L，考虑“急性化脓性扁桃体炎”，予氟氯西林抗感染治疗。11月12日患者出现全身肌痛、乏力，胸背部红色皮疹，无瘙痒，体温升高时皮疹明显，体温正常时变浅，遂改用左氧氟沙星+阿昔洛韦治疗3天，患者仍发热，体温波动于39℃，于11月18日转入上级医院。入院后患者反复高热，并出现干咳，肺部CT示“左肺上叶尖后段、舌段及双肺下叶可见多发斑片状模糊影，纵隔内可见多个肿大淋巴结影”，11月19日起，予替考拉宁+美罗培南抗感染3天，患者体温仍无下降，骨髓培养、血培养（连续2次）回报阴性。于11月22日停用抗生素，23日开始使用甲泼尼龙40mg，每12h 1次，患者体温无明显下降，11月24日复查肺部CT示“双肺病变较前有所吸收减少，纵隔内多发肿大淋巴结较前缩小”，全院大会诊考虑“成人Still病可能性大”，甲泼尼龙加量至80mg，每12h 1次，连用3天，静滴环磷酰胺0.6g，患者体温仍未有效控制，咳嗽咳痰加重，并出现呼吸困难，其间多次复查，血常规示WBC波动于（16～24）×109/L，肝功能示ALT波动于221～259IU/L，LDH波动于624～713IU/L，CRP波动于19～135mg/L。因病情加重，为求进一步诊治，转入我院风湿免疫科。起病以来，患者精神、食欲差，体重减轻8kg。

（四）既往史

平素身体一般，否认结核病及密切接触史，否认食物药物过敏史。

（五）个人史

无外地久居史，从事销售工作，吸烟8年，10支/d。

二、入院检查

（一）体格检查

1.体温38.5℃，心率132次/min，呼吸28次/min，血压96/50mmHg。

2.急性病容。

3.头面部、胸背部、四肢充血性皮疹（图1）。

4.颈部、锁骨上窝及腋下可及多处黄豆大淋巴结，质软、活动度可，无压痛。

5.双下肺可闻及少许湿啰音。

图1 皮疹

6.心率132次/min，律齐，未及明显心音异常及心脏杂音。

（二）实验室检查

1.血常规WBC 17.2×109/L，Hb 128g/L，PLT 385×109/L，中性粒细胞百分比86.5%；尿常规正常。

2.肝功能ALB 22.3g/L，ALT 77IU/L，AST 50IU/L；肾功能示正常；心肌酶LDH 876IU/L。

3.CRP 17.1mg/L，ESR 2mm/h，PCT 0.3ng/ml。

4.梅毒、HIV、肺炎支原体、寄生虫、病毒性肝炎、沙门氏菌感染相关血清学检测均为阴性。

5.结核抗体、PPD皮试、T-SPOT均为阴性。

6.血培养3次+骨髓培养均为阴性。

7.ANA阴性，抗dsDNA阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体+抗MPO+抗PR3+抗GBM均为阴性；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及补体均正常。

8.浅表淋巴结超声双侧颈部、腋窝、滑车上、腹股沟可见多发肿大淋巴结，颈部最大19mm×8mm。

9.12月3日肺部CT（及与11月18日、11月24日肺部CT对比）双下肺炎（图2）。

图2 肺部CT（12月3日与11月18日、11月24日肺部CT对比）

10.心脏彩超、腹部超声、头颅磁共振、皮肤活检均未见特征性异常改变。

（三）入院后病情变化及进一步检查

1.入院后病情变化

患者入院第一周（12月2日至12月8日）先后予以左氧氟沙星（12月2日至12月3日）、亚胺培南西司他丁（12月4日至12月8日）、万古霉素（12月6日至12月8日）抗感染治疗，患者呼吸困难有所改善，但体温无下降趋势。

2.进一步检查

（1）嗜异性凝集试验弱阳性。

（2）EB病毒-DNA定量检测1.97×104IU/ml。

（3）骨髓细胞学检查可见增生活跃，可见幼淋、网状及吞噬细胞；骨髓活检病理、流式免疫分型未见异常。

（4）12月8日支气管镜，镜下可见右中叶、左下叶开口局限性白色坏死物附着，考虑真菌感染（图3）；BALF培养见铜绿假单胞菌（对左氧氟沙星敏感）、白念珠菌（对氟康唑敏感）。

三、临床分析

（一）病例特点回顾

1.27岁，男性，病程20余天。

2.反复发热、皮疹。

3.WBC、中性粒细胞百分比升高；转氨酶、LDH升高；CRP升高。

4.病程中出现咳嗽咳痰、呼吸困难，有肺部体征、肺部病灶及阳性的病原学检查结果。

5.有淋巴结肿大、EB病毒感染的血清学及分子生物学证据。

6.骨髓检查血液系统疾病依据不足。

7.广谱（敏感）抗生素、大剂量激素治疗效果欠佳。

图3 支气管镜下图像

（二）诊断分析

总结该患者的病例特点，青年男性，长程发热，伴有呼吸系统症状，炎性指标升高。以发热为切入点，就发热原因进行诊断分析，见诊断思维线路图（图4）。

1.感染性疾病

总体而言，从临床表现方面，患者较急的起病、较短的病程（<1个月）、较严重的感染中毒症状（畏寒、寒战、肌痛、乏力、精神食欲差等），更提示感染性发热；进一步需从感染病灶及感染病原体种类两大方面寻找诊断依据，结合考虑的因素包括易感因素、局灶表现、治疗反应，以及实验室检查中的炎性指标和病原学、血清学检测结果等。

（1）感染灶：

肺部

支持点：该患者有咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸系统表现，实验室检查示炎症指标升高，CT见肺部条片状渗出性病灶（且在外院停用抗生素，使用大剂量激素、免疫抑制剂治疗后症状及肺部病灶进展），支气管镜下见坏死物，灌洗液培养细菌、真菌阳性，支持肺部感染诊断；其他部位感染，包括消化系统、泌尿系统、颅内、血液等均无明确依据，必要时进一步完善或复查，寻找隐匿部位感染证据。

图4 诊断分析思维线路

不支持点：患者通过广谱抗生素（覆盖敏感细菌）足疗程治疗后，咳嗽、呼吸困难症状好转，但体温仍无下降趋势。

（2）病原体种类

病毒：患者热程超过3周，伴有皮疹、淋巴结肿大、肝功能异常，并有血清中EB病毒DNA定量升高，骨髓细胞学可见幼淋、网状及吞噬细胞，且无明确血液系统疾病依据，普通抗感染治疗后发热控制不佳，需考虑EB病毒感染，需进一步完善EB病毒感染相关血清学检测，必要时行组织活检检测病毒编码小RNA-1阳性细胞。

其他种类病原体：患者发热伴有呼吸系统表现，病程中使用大剂量激素、免疫抑制剂治疗，且效果不佳，微生物学检查阳性，需考虑肺部细菌、真菌感染；但因患者抗感染治疗后肺部症状体征改善，但发热未得到控制，需考虑到肺部细菌、真菌感染不好解释患者整个病程，病毒感染及其他非典型病原体感染不能排除，往后需进一步寻找病原学证据，并动态复查抗感染后炎症指标及肺部影像学变化。

EB病毒感染：EB病毒是双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，EB病毒感染后可在人体内长期潜伏，人群感染率超过90%［1］。原发性EB病毒感染可分为自限性EB病毒感染和非自限性EB病毒感染，前者包括传染性单核细胞增多症，后者包括CAEBV和淋巴增殖性疾病，且与鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤的发生密切相关［2］。CAEBV临床表现多样，主要表现为慢性或复发性传染性单核细胞增多症样表现，包括发热、肝脾淋巴结肿大、皮疹、肝功能损害、贫血、血小板减少等，病理改变几乎涉及所有脏器，伴随血清EB病毒抗体的异常改变（表1）或病毒载量的升高，病程中可出现严重的或致死的并发症，包括噬血细胞综合征、心肌炎、冠状动脉瘤、肝功能衰竭等［1］。CAEBV的病因目前尚不清楚，异常的病毒复制和受EB病毒感染的细胞偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因［3］。诊断需符合以下3条标准：①持续或反复出现单核细胞增多症样表现；②血清EB病毒抗体滴度异常（包括抗VCA、抗EA）和/或受感染组织或外周血EBV-DNA升高；③损伤不能用其他疾病解释［4］。治疗方面，尚无确切治疗手段，总体预后不良［1］。该患者有长程发热，伴有传染性单核细胞增多症样表现，有EB病毒DNA复制证据，肺部细菌和真菌感染不好解释整个病程，支持CAEBV诊断。下一步需完善血清EB病毒特异性抗体检测，必要时行组织活检，检测EBER-1阳性细胞。

表1 EB病毒感染后血清中抗体的动态变化

2.非感染性疾病

（1）结缔组织病：

结缔组织病方面，患者除肺部外无肾脏、神经系统、眼耳鼻喉等多系统受累表现，无特征性自身抗体阳性，系统性红斑狼疮、系统性血管炎等依据不足；此外，患者长程发热，伴有皮疹、淋巴结肿大、白细胞升高，成人Still病需要考虑。但该疾病一般而言激素、免疫抑制剂治疗有效，与患者实际情况不符，并且其诊断需充分排除其他感染及非感染性疾病。

（2）血液系统疾病：

如淋巴增殖性疾病等，可表现为长程发热、淋巴结肿大、肝功能异常、血液系统损害等，但诊断需要组织病理学的直接证据，故目前依据不足。

四、进一步检查、诊治过程及随访

（一）进一步完善检查

1.EB病毒感染相关血清学检测（表2）。

表2 EB病毒感染相关血清学检测

2.12月14日EBV-DNA 4.02×102IU/ml。

3.12月13日肺部CT（及与12月3日肺部CT对比） 左下肺病变较前吸收（图5）。

图5 肺部CT（12月13日）

（二）治疗过程

12月8日改用左氧氟沙星联合氟康唑抗细菌、真菌（持续15天），同时开始使用更昔洛韦抗病毒（持续7天），患者咳嗽进一步好转，一般情况改善，12月13日复查肺部CT，病灶较前明显吸收。但患者体温仍高，直至12月21日后体温逐渐降至38℃以下，并波动于37～38℃，12月23日予以出院（未带药）。

（三）随访

患者规律门诊复查，出院2周内体温波动于38℃，4周内体温逐渐恢复正常，随访3年，未再次出现发热，检查无淋巴增殖性疾病依据。

五、最后诊断及诊断依据

（一）最后诊断

1.CAEBV

2.肺部感染（细菌+真菌）

（二）诊断依据

青年男性，病程20余天，反复发热、皮疹，并有全身淋巴结肿大，肝功能异常，EB病毒-DNA定量升高并有动态变化，血清EB病毒抗体异常。患者病程中出现呼吸系统症状、体征及肺部病灶，病原学检查阳性，抗感染治疗后呼吸系统症状改善、病灶消退但发热反复，出院后患者未使用特殊治疗，体温逐渐降至正常，长期随访未再次出现发热情况，故发热不好用其他感染性及非感染性疾病解释。综上，患者符合CAEBV诊断，并发肺部细菌、真菌感染。

六、经验与体会

1.CAEBV是一种可以导致长期发热及多种并发症的病毒感染性疾病。在可疑的发热原因不明的患者中，注意通过病史、体格检查及实验室检查寻找EB病毒活动性感染证据。

2.针对发热查因的患者，在应用经典发热查因诊断分析思路的基础上，需要结合患者具体情况具体分析，在一元论分析较为牵强时，不放弃其他合理可能性；同时抓住患者主要矛盾，优先解决主要问题，抽丝剥茧，揭示疾病真相。

七、专家点评

CAEBV属于EB病毒感染人体的多种形式之一，相对于传染性单核细胞增多症而言，CAEBV病程迁延、临床表现多样、并发症凶险、无确切治疗手段、总体预后不良。近年来，随着研究的深入和临床工作中的重视，对于该疾病的认识也在不断加深。在临床中，CAEBV患者可因长程发热、肝脾淋巴结肿大、血液系统损害，或以各种并发症为主要表现，就诊于感染科、血液科、风湿科、呼吸科、心内科等不同临床科室，需要临床医生对这种特殊的疾病类型引起重视、加强认识、寻找线索并仔细甄别；同时，也由于该疾病的诊断、治疗困难，近期及远期并发症多、预后不良，所以对确诊或疑诊病例的长期随访、密切追踪是非常重要的。