黑飞龙教授：ECMO在心脏移植方面的研究进展

自从1967年12月21日人类首例心脏移植由南非医生Barnard完成以来，这一技术已成为终末期心脏病最为有效的治疗方法。免疫抑制剂和心肌保护的进展使心脏移植的成功率不断提高。据2014年国际心脏移植协会（ISHLT）注册登记的数据，在近300个移植中心，心脏移植手术累计超过十万例，术后1年存活率达70%。

人类对心脏移植的设想由来已久，在《列子•汤问》中就记载了神医扁鹊为二人互换心脏的故事，同样《圣经》也有心脏移植的相关记载，但直到20世纪初，Carrel才研究证明心脏器官能够被移植，并且在新的宿主体内恢复功能。Carrel不仅移植心脏，而且还尝试了心和肺联合移植，但这些手术都采用的是异位移植，把器官移植到受体狗的颈部。随着20世纪50年代首例心脏直视手术的成功开展，胸腔内原位心脏移植才成为一种可能。

临床常用的心脏移植技术源于1959年Lower和Shumway的工作。对于移植相关的诸多技术难题，如免疫抑制的方案、体表心电图与移植物排异的关系，以及心肌保护的方法都是早期研究的课题。通过大量的研究和技术准备，1967年南非开普敦的Christian Barnard首例心脏移植成功，随即引起了全球广泛的兴趣。从1967年12月到1971年3月65个医疗中心进行了170例心脏移植，但1年的存活率仅15%。过高的死亡率使人们对心脏移植的热情迅速降低。只有斯坦福大学和弗吉尼亚医学院等几个为数不多的医疗中心仍在继续心脏移植计划。又经过20世纪70年代10年扎实的研究工作，重新制订了受体选择标准，确立了心内膜活检在诊断排异中的作用，制备了兔抗胸腺细胞球蛋白用于急性排异的有效治疗，明确了晚期移植并发症和处理原则。

免疫抑制的进展在心脏移植的发展中起了非常关键的作用，高效免疫抑制剂的使用使心脏移植的近远期存活率得到提高。环孢素A（一种由真菌产生的环型的11个氨基酸组成的多肽）是由瑞士山德士制药厂于1976年发现并首次报道的免疫抑制剂，能选择性阻断白介素-2（IL-2）对T细胞的刺激作用，从而阻断参与排斥反应的体液和细胞反应，避免排斥反应的发生。

1984年美国国家器官移植条例（NOTA）规定了加入移植计划全国计算机配型系统的标准。为了保证最佳的治疗效果和阻止一些结果不良的中心进行移植，该组织确定了器官共事联合网络（UNOS），其成员仅限于每年至少进行12例次移植手术，且存活率至少达70%的那些中心。此外，中心还必须有适当的手术室设备，训练有素的内科医生、护理人员，并且是当地器官获得组织的参与单位。必须确定患者选择的方案和手续、供体器官的评价和分配，手术后的处理以及长期随访。参与患者治疗的内、外科医生均须符合相关要求。

1978年，中国的张世泽进行首例心脏移植术，术后存活109天，死于急性免疫排斥。1992年以后，北京、哈尔滨、南京等城市也报道了心脏移植长期存活的报道。中国心脏移植网络注册系统公布的数据显示，2010~2012年全国共有19个中心进行了心脏移植手术，其中移植量最大的中心达到40~60例/年，中等规模的中心（10~30例/年）有5家，期间全国心脏移植总手术量为438例，总存活出院404例，存活率92.2%。随着辅助循环、人工心脏的临床应用、供心保存技术的发展，近10年来，在我国心脏移植已经成为终末期心脏病标准的治疗方法。

中国2010~2012年10月心脏移植出院存活率高达90%~94%，与ISHLT统计的2002~2009年全球心脏移植术后30~60天存活率（90%~92%）相似。术后围术期ECMO应用率为9.8%，成功脱机并出院存活占65.1%，即ECMO的应用减少了10%的心脏移植术后围术期死亡率。这些数据表明，我国心脏移植手术以及ECMO应用技术与国际水平持平。

（二）心脏移植的手术方法

1. 原位心脏移植

（1）原位心脏移植就是将病变心脏切除后在原位植入供体心脏。

（2）适应证：心脏移植仅限于各种治疗方法无效、心功能Ⅳ级的晚期心脏病患者，其中90%为心肌病或晚期冠心病患者。早期斯坦福大学的经验认为受体年龄不应超过50岁，目前受体选择倾向于按照患者生理年龄，60岁以上无禁忌证者也可以实施心脏移植。目前移植对象包括以下几类：

1）心肌病：各种心肌病包括扩张性心肌病、限制性心肌病和心内膜下心肌纤维化是当前心脏移植的主要适应证，且以年轻患者为主。

2）冠心病：大面积心肌梗死、心力衰竭，失去冠脉搭桥手术治疗机会者。

3）先天性心脏病：无法矫治的复杂心脏畸形，如左心发育不良综合征、单心室Fontan术后等。

4）风湿性心脏病：伴有心肌广泛病变的联合瓣膜病。

5）心脏肿瘤：无法手术切除者。

（3）禁忌证：

1）严重肺动脉高压：肺血管阻力＞8wood单位，肺动脉压＞60mmHg。如经过严格内科治疗，肺动脉压力＜60mmHg或肺血管阻力＜3wood单位，仍可做原位心脏移植。

2）未能控制的全身感染。

3）不可逆的肝肾功能损害。

4）胰岛素依赖性糖尿病。

5）恶性肿瘤。

6）严重的脑血管病变。

7）近期有肺梗死病史者。

8）精神、心理障碍患者。

9）其他系统较重的疾病。

（4）供体心脏的选择：供体心脏一般取之于脑外伤、脑部病变经过确诊的脑死亡患者，新生儿供心来源于先天无脑儿。供体在身高、体重方面应与受体相仿，受体形体可大于供体，但不应超过20%。供体心脏功能要保持良好，并对供体进行检查，排除感染性疾病及高血压、冠心病和恶性肿瘤，术前行X线胸部拍片。供体ABO血型必须与受体相配，淋巴细胞交叉配对实验阴性。近年来，随着环孢素的应用，即使淋巴细胞交叉配对阳性的供体，移植后也不出现超急性排斥反应。

2. 异位心脏移植异位心脏移植又称并列心脏移植，是将供心移植于受体的右侧胸腔内，不切除受体的心脏，术后供、受体的心脏共同承担循环功能。异位心脏移植的优点在于：①保留了受体肥厚的右心室，对肺高压患者有利；②当供体心脏太小，不适合原位移植时行异位移植；③某些心肌病受体还能部分工作，并列移植可减少供心术后早期及排异期间的心脏负荷；④并列移植可不用体外循环。

异位心脏移植的适应证、禁忌证基本同原位心脏移植，并列移植对肺高压的患者可不作为禁忌证处理，但严重肺动脉高压的患者除外。

3. 心肺联合移植1968年Cooley等首先在临床开展心肺移植术，1969年Lillehei医生、1971年Barnard医生也相继进行了心肺联合移植，但因免疫抑制治疗欠完善，患者术后死于气管吻合口破裂出血及败血症。20世纪80年代随着Reitz等将环孢素应用于临床移植患者的长期存活取得良好疗效后，1992年在巴黎召开的第14届国际器官移植大会统计全世界心肺联合移植中心已达75个，共实施心肺联合移植1600例。随着各种治疗手段的完善，心肺移植已成为一种治疗晚期心肺疾患的有效方法。

心肺联合移植的适应证包括：①原发性肺动脉高压；②艾森曼格综合征；③晚期瓣膜疾病伴严重肺动脉高压；④多发性肺栓塞；⑤慢性阻塞性肺疾病；⑥肺纤维化；⑦肺囊性纤维化；⑧单心室Fontan手术后功能丧失。禁忌证与心脏移植禁忌证相同，但有肺动脉高压者除外。

二、ECMO在心脏移植前的应用

随着医学科学技术的不断发展，危重患者的救治日益成为临床工作的重点和难点。许多疾病需要在人工器官较长时间的辅助支持下才能度过危险期或过渡到器官移植。心脏移植是终末期心衰的有效治疗方法，但由于供体缺乏，约1/3的患者在供体等待期死亡，机械循环辅助装置可有效解决这一难题。目前，机械循环支持技术已成为心脏移植过渡支持的有效手段，其中ECMO技术以其操作简便，费用较低，能同时进行心肺支持正在得到临床广泛应用。

ECMO是一种仅保留体外循环系统中最关键结构，将静脉血从体内引流到体外，再经氧合器氧合后由驱动泵将血液泵入体内的中短期心肺辅助技术。ECMO有其不同于常规体外循环的操作管理方法，通过对循环呼吸功能较长时间的有效辅助为心功能和肺功能的恢复赢得时间。ECMO主要用于肺或心肺功能不全的支持，通过充分的心肺支持，有效地改善低氧血症，避免长期高氧吸入所致的氧中毒和机械通气所致的气道损伤，使心脏功能得到有效支持的同时增加心输出量，充分改善全身组织灌注。此时心脏和肺得到充分的休息，而全身氧供和血流动力学处在相对稳定状态。

ECMO支持可充分的改善低氧血症、提供有效的循环支持，降低心脏前、后负荷，使心肌得到充分休息和充足氧供，增加心脏的能量储备；同时ECMO可避免长期吸入高浓度氧对肺的损伤以及长时间过度机械通气所致的气道损伤；另外还可用超滤器对水、电解质进行控制性调节，促进内环境的恢复正常。经过辅助支持为心肺功能恢复和等待适合的供体赢得时间。

（一）移植前过渡

1. 概况随着体外生命支持（ECLS）技术的不断发展改善，ECLS支持可为心衰发展到不可逆阶段的患者提供暂时性生命支持，直到找到合适的供体进行脏器移植。

密西根大学首先报道了ECLS用于移植过渡期间的生命支持，但100%的死亡率却令研究人员失望，3名患者全都由于发生其他器官的不可逆损伤而无法接受移植。随后的一项对比研究认为，采用ECLS过渡的患者预后很差。与此观点不同，1997年阿肯色州儿童医院的研究中显示17名进行ECLS支持的患者（包括成人和儿童），12名患者接受了移植，其中10名（83%）存活出院。研究发现通过积极治疗细菌感染及真菌感染，ECLS患者可安全的接受术后免疫抑制剂治疗，而不会发生不可控制的移植术后感染。通过短期随诊观察，比较直接心脏移植患者以及ECMO辅助过渡的心脏移植患者，感染发生率和排斥发生率无明显差异，移植术后的成活率可能并不受到术前ECMO支持的影响。

费城儿童医院的一项回顾性研究显示使用ECLS过渡的患者，39%存活到接受移植，术后第一年的ECMO支持组与非支持组受体之间的存活率无明显差别。加州大学洛杉矶分校医学中心（UCLA）的Lak报道了一组19名接受非搏动灌注机械支持的患者中53%存活出院，并发症的发生率也没有显著的增加。

各研究结果之间的差异可能与入选患者ECLS支持前的病情有关，费城儿童医院入选患者的55%都接受了心脏手术然后接受ECLS辅助，而UCLA的入选患者无一接受过手术。这可能使费城儿童医院的患者更容易遭受神经系统损伤、感染、或恢复初期的继发性脏器损伤。阿肯色州儿童医院的研究证实了这一点，该研究入选了47名患者，16人（32%）成功过渡到接受移植，但是8名儿科先天性心脏病患者中仅有2名（25%）存活，而8名心肌病的患者中有7名（88%）存活。

GOS的一项回顾性研究发现，心肌病终末期行机械辅助的患者接受移植前进行ECMO并存活出院的比例为92%。在GOS的研究中，平均等待供体时间为7.5天，而美国平均等待时间大约为14天。由于等待时间延长了1倍，因此ECMO辅助的患者发生并发症而失去移植机会的情况就很正常。

据中国心脏移植网络注册系统公布的数据，2005年3月~2012年10月，全国报告8例术前采用体外膜肺氧合（ECMO）过渡至心脏移植，1例心室辅助装置过渡至心脏移植，但具体辅助时间不详。

2. ECLS辅助与ABO血型不相容性移植有人认为ABO血型不相容性移植可以作为一种脏器移植的备用方法，这样可以减少心脏病患者等待供体的时间以及等待中的死亡率，对于ECLS辅助下等待移植的患者可能更有利。

对于儿童心脏病人群，ABO血型不相容性移植可能尤为有利，由于新生儿没有产生T细胞抗原抗体，包括那些主要的血型抗原都没有产生。但是由于受体的需求比可提供的供体要多得多，这种方法缩短了已经在机械支持下的患者等待移植的时间，使死亡率明显下降。在一些国家，婴幼儿心脏供体非常少，ABO血型不相容性移植可能在减少等待相关性死亡率方面有显著的作用。

3. ECMO辅助下移植等待患者的选择哥伦布大学自1987年至2003年共有300名患者准备接受移植治疗，21名接受心脏移植前ECLS支持的患者中10人存活至移植，6人（29%）存活至出院。心肌病的患者无论是从ECLS支持至移植手术还是从生命支持至出院来看，这组患者的生存率都是较好的一组，尤其是那些无心搏骤停病史的患者，这类患者是利用机械辅助过渡到移植的最佳选择对象。其次还能保护肾功能，避免在ECMO期间透析，这样会大大提高患者的存活率。因此，满足上述条件的患者最可能从移植中获益，应该积极的行辅助治疗。

4. ECMO辅助下移植等待患者的预后费城儿童医院的研究显示由ECMO过渡到心脏移植患者的远期预后与未行移植前ECMO辅助患者的预后无明显差别，这个结果与Dellgren的研究结果明显不同，在Dellgren的报道中ECMO辅助后行移植的患者预后明显要差，行ECMO的患者2年成活率为48%，而未行ECMO患者的生存率为88%（P＜0.01）。如果将器官分配原则进行改善，那么进行ECMO辅助或其他机械辅助患者的等待时间可尽量的缩短，最终结果将能进一步改善。

5. ECMO辅助下移植等待患者的管理在ECMO辅助期间可能会发生一些属于移植禁忌的并发症，比如严重的、不可逆的神经系统损伤，难治性的细菌或真菌性败血症，或者家属不再同意移植，这些情况使这些患者暂时或永久性的被排除在移植待选患者的名单之外。

但是在这段时间里我们仍然有必要采取主动的方式去管理所有患者，使他们的情况尽量完美，尤其是对肺脏的管理。有的时候需要进行房间隔造孔以确保左房减压。感染的监控包括常规进行创面、血液、痰液和尿液的培养，并且对阳性培养结果进行积极的治疗，消除器官移植后行免疫抑制的潜在风险。

6. ECMO与供体器官保护随着“脑死亡”死亡标准的推广，来自“脑死亡”的供体器官将会逐渐增多。一般来说，供体发生脑死亡时，伴发多器官功能障碍的情况较为常见，内环境紊乱严重，血流动力学难以维持。此时不可避免地使用大量血管活性药和正性肌力药物，而这些药物的使用常常会对拟移植的供体器官（心脏）造成损害，影响手术的成功率和患者远期存活率。

对于这些“脑死亡”者，ECMO支持可以充分地改善低氧血症、提供有效的循环支持，降低心脏前、后负荷、使心肌得到充分休息，增加心脏的能量储备；另外还可用超滤器对水、电解质进行控制性调节，促进内环境的恢复正常。通过ECMO的有效支持，可为临床提供质量较好的供体。

（二）ECMO与机械支持的比较

机械辅助的优势在于它能够改善等待移植的儿童患者的血流动力学及脏器功能，因此儿童机械辅助装置得到了优先的发展。但是，目前也仅有有限的几种辅助装置能够用于等待移植期间的儿童患者的过渡支持。

目前应用的设备分为非植入型和植入型，但支持时间均有限。在美国最常见的用于儿童患者移植过渡的设备是短期辅助装置，例如ECMO或离心泵的心室辅助装置（VAD）。长期辅助装置在大部分中心用于中长期支持，包括Berlin Heart和Medos VAD，这些辅助装置主要在欧洲应用，美国对这类装置的审批非常严格。但是现在在人道主义用途器材的豁免规定下，这些设备在美国的使用也在增加。植入型Heartmate和Thoratec成人搏动灌注装置已经可以用于大儿童和青少年（＞40kg），但是还没有能适用于小儿童，更无法用于婴儿和新生儿（＜10kg）。最近，成人轴流装置的改善，例如DeBakey Children Device，可能对于大儿童和青少年更有用（＞15~20kg）。

使用VAD过渡到移植使更多患者能够有机会接受移植手术。费城儿童医院总结了12例VAD过渡到移植的经验：3例使用的是Heartmate，7例使用的是Thoratec，2例婴儿使用的是Berlin Heart。这些病例中，7例（58%）成功过渡到移植，1例移植后死亡，1例成功过渡到器官功能恢复，1例移植前死亡，3例在报告发表时依然在等待供体。

目前对于婴幼儿的机械循环支持的选择仍然很有限。ECMO是最多最通用的选择，因为它可以在任意体重的患者迅速建立，但是存活至出院的生存率因抗凝相关的并发症而受到限制。更新的、能用于小体重患者的VAD可能能够明显的改善婴幼儿患者的移植过渡问题。

三、ECMO在心脏移植后的应用

通过供体质量的改善、受体的筛选、外科技术以及免疫抑制治疗水平的不断提高，心脏移植术后30天死亡率得到了明显减低。但是，由于诸如供体为脑死亡，或是供体、受体存在某些其他疾病等因素使供体质量受到影响可能会造成移植后即刻出现的功能不全；此外，进行心脏移植的患者长期心功能低下，心功能严重衰竭，体、肺循环发生了程度不同的改变，而心脏移植供心一般心功能正常，与患者的体肺循环连接后，需要一个适应的过程，再加上供心长时间无灌注，术后低心排，特别是右心功能差的情况较为多见。此时通过有效的机械辅助，常可促进供心功能的恢复。

（一）移植术后ECMO支持概况

最早的相关报道依然来自于密西根大学，该中心3例儿童患者中2例因移植后供心功能不全而接受ECLS辅助并成功存活出院。机械辅助期间并不存在免疫抑制治疗方面的困难，也没有出现无法控制的感染情况。但在Kosair儿童医院的研究中，3例患儿中只有1例存活到出院，这1例患儿还发生了明显的神经系统损伤。

据中国心脏移植网络注册系统公布的数据，2010~2012年，全国共进行心脏移植手术438例，术后应用ECMO有43例（占9.8%），其中成功脱机并出院存活28例（占65.1%），ECMO的应用约减少了10%的心脏移植术后围术期死亡率。中国医学科学院阜外医院报道一组心脏移植181例，其中16例患者在心脏移植术后使用ECMO进行循环支持治疗，结果脱机14例，存活出院13例，2例因心脏功能无改善不能脱机放弃治疗，1例脱机后发生慢性排斥反应，出现多器官功能衰竭死亡。

（二）移植术后ECMO支持的时机选择

Kirshbom认为早支持和晚支持之间的预后存在差别。9名患者在移植7天内接受机械支持，其中5名为移植术后即刻开始支持，3名在这个时间点之后。早行ECMO的患者中只有22%存活至出院，而晚行ECMO组为67%。非常有意思的是，晚支持组中没有患者需要再次行移植，而早支持组中有2名需要再次移植，并且这种明显的生存率差别还将继续存在。这种差别可能解释为，晚支持组中的急性移植排斥反应可能导致一过性脏器功能不全，这种排斥反应可通过改变免疫抑制治疗来改善，而早支持组的主要原因是移植物的功能衰竭所致，这种情况通常是无法恢复的。

（三）移植术后ECMO适应证与支持时机选择

Fenton的研究证明移植术后ECMO的适应证选择常常会决定预后，其研究显示接受移植的儿童患者约11.9%需要ECLS行围术期支持，这个数字要比成人患者高得多，因为先天性心脏病/单心室病人群更可能存在肺高压。肺高压在体外循环后可能会明显恶化，产生供心右心室无法承受的压力。早行ECLS（术后6周内）的患者至存活至出院的存活率为53%，晚行ECLS的患者为40%，但是明确因肺高压问题行ECLS辅助的患者均无法成功撤机。

对于心脏术后的患者什么时候适合进行心脏移植的问题还很难有定论，因为很难预测哪些患者会有器官功能恢复的可能。在成功撤除ECMO的患者组中，平均ECMO辅助时间是1.4~7.9天，如果患者能够脱离ECMO辅助通常在8天内就能看出来。Mehta等人的报道结果与之相似，能够成功脱离ECMO的心脏术后患者平均辅助时间是3.4天。但是，有3名过渡到心脏移植的患者分别辅助了3天、8天和10天。

至于心脏术后患者何时适合接受移植需要个体化考虑，应对患者器官功能恢复的状况进行评估。根据解剖和手术评估，那些心功能不可能恢复的患者通常在等待名单中的先后位次上比那些可能恢复的患者要靠前。大部分情况下，一旦移植候选人确定就立刻将患者纳入等待名单中，这样可以尽可能增加患者在发生并发症之前接受移植的机会。

术前曾发生心搏骤停不影响需要ECMO支持患者的预后，研究报道的生存率在33%~53%之间。在ECMO辅助之前有心搏骤停病史的患者和之前没有列入等待移植名单的患者在等待名单的位次上变化很大，位次的决定主要依赖于停跳术后对神经系统或其他感觉神经系统损伤的评估情况。这些患者平均在心搏骤停之后约1.4天接受移植，具体等待时间从0~8天不等。

（四）移植后ECMO管理特点

在充分把握心脏移植术后ECMO支持的适应证和时机后，ECMO管理就是以供心辅助为特点，采用VA-ECMO模式，成人选择股动静脉插管，辅助时间大多在3~5天即见心功能改善，否则需要重新评估心肺功能。具体VA-ECMO管理请详见本书第25章。

（五）ECMO在移植应用中的优势

由于缺乏大小合适的VAD，能够用于儿童患者的机械心肺辅助装置非常有限。而且，即便在有VAD的情况下，儿童患者群常常存在双室功能衰竭和肺动脉高压而给VAD的使用带来困难。双侧VAD的植入对于小体重患儿来说非常困难，并且可能引发一系列潜在的并发症。由于这些问题的存在以及ECMO在治疗小儿呼吸衰竭方面的广泛使用，ECMO仍然是小儿最常用的机械循环辅助方法。

ECMO最明显的优点是安全、简便、有效，可以迅速建立，需要的话甚至可以在ICU插管建立ECMO。而相反，VAD就需要送进手术室开胸。在紧急情况下，ECMO可以在15~20分钟内建立起来。

ECMO的另一个优点就是用途广泛。几乎所有形式的心肺功能衰竭都可以用ECMO支持，比如全心衰竭、右心衰竭、肺动脉高压、单纯左心衰竭。而VAD仅适用于单纯某一个心室功能衰竭的情况。虽然全心支持是可能的，并且在成人患者来说也并非少见，但是考虑到双心室VAD的体积，对于小体重婴儿来说就是个问题了。ECMO最显著的缺点是其移动性差，需要ICU监护，并且需要抗凝。与那些植入体内VAD的患者不同，ECMO辅助下的儿童无法做到拔管活动。

ECMO安全辅助时间灵活，对于那些等待移植的患者来说，ECMO的辅助时间常常是由供体分配政策决定的，而不是患者本身的特殊性。在费城儿童医院行长期术前ECMO支持的经验中甚至包括1名在等到供体之前已经辅助了1126小时的患者。虽然这名患者可能存在一定的偶然性，但仍然有4名患者为等待移植接受了超过500小时ECMO辅助，8名等待心脏移植的患者辅助时间超过250小时，其中7名接受手术。这些经验表明，只要没有移植禁忌的并发症出现，ECMO的辅助时间就没有刻意的结束点。

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主任医师，硕士研究生导师，现为中国协和医科大学阜外心血管病医院体外循环科副主任，中国生物工程学会体外循环分会委员兼秘书长，中华胸心血管外科学会青年委员。长期致力于心血管外科体外循环及心肺机械辅助临床、科研、教学等工作。