一、 概述

心律失常是导致临床死亡的重要原因。心律失常发生的三大机制是折返、自律性增高和触发活动。最近关于脂肪组织在心律失常的病理生理学中作用有了很大的进展。研究表明心外膜脂肪组织的体积和AF相关；在致心律失常性右室心肌病（ARVC）和强直性肌营养不良症中，心肌的纤维脂肪浸润与致死性室性心律失常有关。最近在陈旧性心肌梗死（MI）的动物模型研究和在体研究中，发现心肌内脂肪组织的存在与心室电生理改变有关。因此，心脏脂肪组织可能是心律失常发生机制的一个重要线索。

二、 心脏脂肪组织的结构和功能

在正常生理条件下，脂肪组织围绕着心脏和大血管，而在心肌细胞内的脂肪组织主要以液态甘油三酯的形式存储。心脏脂肪组织可分为几部分：首先是位于心肌和脏层心包之间的心外膜脂肪组织（EAT）；其次，心包脂肪组织位于两层心包之间或只是附着于壁层心包；此外尚有心包壁层以外的心包外、贲门、或纵隔脂肪组织；以及围绕冠状动脉或心血管外膜脂肪，或直接在冠状动脉外膜。虽然这种分类有一定的不规范性，但使用一个标准化的分类方式是必要的，因为贲门和心包层脂肪组织与心外膜层相比，具有显著不同的特点。EAT来源于脏壁中胚层，而心包脂肪来源于原始的胸骨髓间充质。EAT主要是沿房室、室槽和冠状动脉主要分支而分布。

心脏周围的脂肪通过提供机械支持以降低血管张力和扭力，并且介导血管重构。由血管周围脂肪组织释放的脂联素和脂肪细胞衍生的松弛因子，能显著降低血管收缩素的收缩反应，从而代偿高血压的不利影响。这是通过抑制平滑肌细胞增殖以及刺激血管内皮细胞生产一氧化二氮等各种机制实现的。除了抗炎和抗血管硬化外，脂联素还可以对胰岛素增敏。值得注意的是，非肥胖冠状动脉疾病患者的脂联素水平比那些没有冠状动脉疾病者要低。心脏脂肪组织是一个新陈代谢活跃的器官，在脂质和能量调节中发挥着积极的作用。它不仅作为心肌能量的来源，也缓冲循环中过剩的游离脂肪酸（FFA）；与其他脂肪组织相比，EAT有较低的葡萄糖利用率和较高的脂类分解和脂肪生成，也具有更高效地吸收和释放FFA的能力。

（一） 与异常或过量的心脏脂肪组织相关的情况

心脏脂肪组织的过量与多种病理过程相关。过多的EAT能够导致冠心病和心律失常的发生。病理性积累的肌内脂肪组织也常见于ARVC、缺血性心肌病、强直性肌营养不良中。而且，Fabry病患者的心肌细胞内，也有明显的鞘糖脂的积累。在2型糖尿病的患者，短期的热量限制导致心肌脂肪变性和舒张功能下降。然而在阿昔莫司的抗脂解作用下，预防FFA水平升高并没有观察到这种效果。而长时间的热量限制会减少心肌脂肪变性，进而能降低左室质量以及改善心脏舒张功能。

（二） 肥胖和心脏脂肪组织

与肥胖相关的心肌内脂肪增加或心肌脂肪样变性称为脂毒性心肌病，并以液滴形式的脂肪积累在心肌细胞的细胞质中；在肥胖个体的正常脂肪储存场所饱和的情况下，这种情况常常发生。因此循环中过剩的FFA在心肌细胞内转化为甘油三酯，会导致左室肥大、心脏舒张功能障碍以及心电图改变等，最终促使心律失常发生。肥胖业已证实是AF的危险因素之一，在单纯肥胖的绵羊模型中我们能观察到显著地心房电机械重构。深入研究发现，肥胖导致房周脂肪增加、心房肌脂肪浸润最终导致AF基质。在一项纳入14941例患者的多中心前瞻性研究中，向心性肥胖是独立于传统危险因素外的心脏性猝死预测因子。在非糖尿病的缺血性左室功能障碍患者中，肥胖是快速性室性心律失常的独立危险因素。仍需要更多的研究证实肥胖是否与心肌梗死后的电重塑有相关性。 

（三） 影像学研究

目前尚鲜有对慢性心肌纤维脂肪浸润的无创性评估，各研究报道的患病率也不尽相同。根据CT/冠状动脉造影识别的心肌脂肪随着心肌梗死后的时间而增加：心肌梗死后第1年约9.1%，第2~3年约20.7%，第4~7年约37.0%。另一项利用多层螺旋CT的研究发现62%的心肌梗死患者存在脂肪化生，并且与梗死后时间显著相关，但与年龄和性别无显著相关性。在对315例缺血性心肌病患者的回顾性分析中，使用具有稳态自由进动序列功能的心脏磁共振成像（MRI）发现11%的患者出现脂肪化生，与CT的结果高度吻合，并且更为显著的发生在长时间心肌梗死和高脂蛋白血症的患者中。在心肌梗死史＞10年的患者中发现脂肪化生的比例最高。戈德法布等使用脂肪水分离磁共振成像发现68%的心肌梗死后患者存在左室脂肪沉积，这与心肌梗死区域所占百分比呈正相关；各项研究的检出率大相径庭，从尸检研究中的68%和84%，到非侵入性技术的62%、68%、22%和11%。这些差异可能与心脏MRI和CT与组织学相比的低空间分辨率相关，或可能与不同的研究群体缺血性心肌病严重程度的差异相关。

（四） 动物模型研究

1. 急性心肌梗死（AMI） 在犬心肌梗死模型中，左前降支近端闭塞5~6小时后可以发现脂质液滴开始积累。脂质液滴在心肌梗死后24~48小时显著增加，并主要分布在心肌梗死区域周围的狭窄且不规则的肌肉组织带。细胞内脂质积累的具体病理生理学机制尚不清楚。可能与急性冠脉综合征发生后血浆去甲肾上腺素浓度的升高，提高了组织的脂解作用和使更多的FFAs提供给心肌有关。此外儿茶酚胺可以减少胰岛素的分泌，导致转运到心肌细胞的葡萄糖减少。因此，细胞内脂质积累可能与血清游离脂肪酸结合能力的升高和缺血心肌代谢能力的降低有关。

2. 陈旧性心肌梗死 在缺血再灌注绵羊心肌梗死模型中发现，心肌各层组织均能发现脂肪组织和胶原蛋白的积累（图1A和图1B）。在远离心肌梗死边界部位，心肌内脂肪相对较少。而且心肌内脂肪的存在与心肌活力呈显著的负相关。此外，发生重构的心肌细胞间存在异常的缝隙连接，间接增加心肌内脂肪的面积（图1C和图1D）。在心肌细胞包含胶原蛋白、脂肪和胶原脂肪的区域中，分别有80.5%、81.1%和93.6%存在着单侧Cx43的表达，而在远离梗死部位的心肌闰盘处有正常的Cx43表达（图1E）。

三、 不同疾病致心律失常与心脏脂肪组织的关系

（一） 心肌梗死后室性心动过速：假设机制

1. 急性缺血 在急性缺血边缘区的心肌组织局灶性自律性升高被认为是介导室性心动过速（VT）的主要机制。然而大量研究证明，急性缺血时的室性心律失常发生与血清FFA升高有关。此外，心肌内脂质在心肌梗死早期已显著积累。在急性心肌梗死动物模型，发现在梗死区存活的心内膜下浦肯野纤维细胞内的脂质聚集和电生理特性的改变相关。标记的脂质遍及细胞内外，常以液滴的形式分散在肌原纤维间或聚集在细胞质的区域，这在心肌梗死24小时到3天后更为明显，引起的心室电生理改变包括：动作电位时间的显著延长；静息电位、动作电位振幅和去极化速度的显著降低。心肌脂质含量在10天开始降低，7周后恢复到基线水平。心肌缺血后心肌脂质溶解，可以改善跨膜动作电位。升高的血清FFA可能是梗死后室性心律失常的发病机制。在急性冠状动脉综合征期间的交感风暴会促进脂肪分解，抑制胰岛素的作用，共同升高血清FFA。

虽然FFA是心肌细胞在正常生理条件下的主要底物，在缺血条件下主要进行无氧糖酵解，但其过量可抑制糖酵解的发生，这种情况下是有害的。FFA代谢增加可以降低心脏心律失常发生的阈值。对200例AMI后的患者连续心电监测数小时，发现血清FFA和室性心律失常的发生呈正相关。在一项纳入81例患者的双盲试验中，在整个治疗期间使用烟酸类似物使血浆升高的FFA水平迅速降低，并维持在正常范围内，发现患者在急性心肌梗死5小时内出现室速发作次数明显减少，R on T的发生率也相对减少。肝素诱导的脂肪分解会导致犬室颤，同样硫酸鱼精蛋白能预防和逆转室颤的发生。在离体的老鼠心脏，棕榈酸酯与白蛋白的注入会降低心室颤动发生阈值（VFT）。静注维拉帕米能抑制棕榈酸依赖的VFT降低，表明FFA诱导的室性心律失常可能是通过钙超载介导。因此，急性心肌梗死后室性心律失常可能与循环中过多的FFA相关，而与儿茶酚胺水平增加无关，但确切的机制尚不清楚。这可能是过量沉积的脂肪酸有洗涤剂的效果，会增加膜电位离散度。抑制脂质过氧化可能增加细胞内的环磷酸腺苷水平，导致钙依赖性再灌注心律失常的发生。此外，来自循环FFA的酰基能直接激活钙通道，导致钙超载介导的心律失常。

2. 陈旧性心肌梗死 折返是心肌梗死后恢复期发生VT的基本机制。然而，近来人们对脂肪化生与异常的心室电生理的相关性有了更深入的研究。在慢性心肌梗死的绵羊模型中，胶原蛋白相对于脂肪组织，被发现在改变的心肌电生理特性发挥次要的作用。胶原含量增加并不会引起心室电生理学（包括心电图振幅，去极化速度和传导速度的降低）的改变，在一定程度上，脂肪组织的增加却会导致这种效应。在心肌梗死后VT诱导组中，脂肪组织存在是诱发室速唯一有统计学意义的预测因素，在非诱导组，在任何的因素均无显著性差异。在一个纳入22例患者的缺血性VT的探索性研究发现，脂肪化生的存在与较低的双极和单极振幅密切相关。此外，脂肪化生与碎裂和孤立电位的关键VT环路有关。在另一项对316例1型心肌梗死，使用含有最强的其他预测的多变量模型（房颤、左心室射血分数、糖尿病、多支血管病变）的研究中发现，脂肪化生是全因死亡率、持续室性心律失常和心力衰竭住院率联合主要终点的显著预测因子；有趣的是，出现脂肪化生比心肌梗死面积具有更强大的预测作用，在LV扩大或射血分数下降时仍有显著性。因此，我们在绵羊的模型和临床研究都看到脂肪化生与心室电生理异常相关，然而确切的机制还不清楚。在以前的动物研究中，在缺血性心脏病中的缝隙连接和Cx重构已被证明会导致室性心律失常；在心肌梗死后脂肪化生和ARVC都发现缝隙连接重构与纤维脂肪浸润的证据。还需要进一步研究，以确定这些不同的现象之间是否存在联系。

（二） 强直性肌营养不良

强直性肌营养不良的患者通常有心脏疾病，容易发生室性心律失常和心源性猝死，组织病理学特点包括纤维化、肌细胞肥大和心肌的脂肪浸润（图2）。强直性肌营养不良患者电生理检查诱发出室性心律失常（非持续性和持续性单形性室速，多形性室速、室颤）与MRI检出纤维脂肪替代和心肌变薄存在很强的相关性；未能诱发的患者没有发现形态或功能的异常。

（三） Fabry病

Fabry病是一种X染色体连锁的因α-半乳糖苷酶A缺乏引起的溶酶体贮积症，常发生进行性的左室肥厚。在微观层面，在心肌细胞中可以看到糖脂的积累（图3），有报道致死性室性心律失常的发生与此有关。

（四） 房颤和心外膜脂肪组织的关系

一些调查者已经描述过心脏脂肪组织和房颤的关系。Framingham心脏研究是迄今为止最大的人群队列研究，纳入3217例患者，表明经CT测量出的心包脂肪累积会增加40%房颤的发病率，即使调整身体质量指数后这种关系仍然存在意义。在另一项研究中也发现与正常窦性节律的患者相比，阵发性房颤患者的心包脂肪体积明显更大，而永久性房颤患者的心包脂肪量也比阵发性患者的多。和之前研究相似的是，这独立于包括左心房扩大在内的传统的危险因素。Bataler等人证明，独立于年龄，体质指数，左心房位置的影响，冠心病和房颤患者左心房后部脂肪厚度的增加与房颤的发生率有关联。经磁共振测量的130例患者的心包脂肪量显示出与左心房体积，慢性房颤，症状发生及经消融治疗后房颤复发率等有较强的量效关系。全身的肥胖指标，包括体质指数，体表面积和这些结果之间没有关联。日本学者发现总脂肪和心包脂肪的量在经过控制血小板凝血因子后显著增加，特别是永久性房颤患者中更甚。经过消融治疗后复发的患者中心外膜脂肪组织量也更高。经胸壁超声心动图测量，与房颤被控制的患者相比，房颤未控制的患者心外膜脂肪厚度更多，心外膜脂肪厚度也已经成为了经导管消融治疗后复发的一种有意义的预测因子。房颤患者中左心房心外膜脂肪厚度也可以预测房颤消融治疗后的复发。

心外膜脂肪和房颤之间的关联看似引人注目，但是存在着几点值得提及的不足。首先，缺乏一个描述心脏脂肪组织的系统的命名，以及之前心外膜脂肪组织和心包脂肪组织之间混乱交替使用。尽管大部分研究都提示总心外膜脂肪组织和房颤或者房颤消融结果之间存在关联，Kocyigit等人做了心房脂肪组织与心室脂肪组织和总心外膜脂肪组织之间的对比性作用研究，证明心房周围脂肪组织与房颤导管消融治疗后的复发有关联，而不是心室脂肪组织和总心外膜脂肪组织。

四、 潜在的病理生理学机制

第一种假说是心外膜脂肪组织与房颤的相互作用可能和炎症有关系。心外膜脂肪组织分泌多种多样的能够促炎症的脂肪因子。与皮下脂肪相比，心外膜脂肪组织和高水平的炎症细胞因子有关系。因为心外膜脂肪组织和心房肌细胞相似，能够引起心房结构和电生理方面的重构。脂联素是一种抗炎症因子，高水平的脂联素与维持心脏手术后患者窦性节律有关联，因此这也反过来支持炎症假说。手术去除心脏冠脉旁路搭桥术患者的心脏脂肪组织可能会降低术后房颤发生率。

另一种假说是心外膜脂肪组织和心房结构重构有关联。左心房扩大是心房结构重构的标志，也与间质纤维化有关。间质纤维化与电导异质性有关，这为房颤提供了基质，有助于引发房颤。心包脂肪直接与人类左心房的大小相关。另一项研究中显示，心房重塑有关的血清基质金属蛋白酶2的水平在心外膜脂肪组织量更多的患者中更高。同样，心包脂肪量增加与左心室扩张大小和心脏舒张功能受损有关。因此，鉴于心外膜脂肪组织和心房结构重塑之间的关联，增加心外膜脂肪组织可能可以提供基质并引发房颤。在动物模型中，体重逐渐增加和心包脂肪增加，心房体积增大，心房基质纤维化，炎症以及心肌脂肪堆积均有显著的关联。电生理特性的改变包括心房传导速度的减慢和传导异质性的增加。在扩展研究中发现，肥胖与心房肌的脂肪浸润有关，因此肥胖有助于房颤的发生发展。

房颤发生的神经机制也有过描述报道。与阵发性房颤患者相比，永久性房颤患者心外膜脂肪组织量更高。在神经节丛，胆碱能神经和肾上腺神经中有大量的心外膜脂肪组织。然而肾上腺素能刺激引起钙内流，胆碱能导致动作电位时间的缩短并触发电位活动，导致早后除极。因此，在心外膜脂肪组织量多的患者中增加肾上腺素能和胆碱能活动能够在促进房颤的发生发展中起作用。

最后，研究中也证明自主神经系统中的改变和房颤的发展之间也有关联。心外膜脂肪组织在心脏的自律性中具有重要作用。已经证实外周脂肪中的神经节丛在内外心脏神经系统中具有调节整合自主神经的作用。在犬实验模型中，消融掉窦房结脂肪组织能够降低有效不应期缩短的发生，然而消融房室结脂肪组织能够完全消除不应期缩短的发生，通过刺激迷走神经干能够诱导房颤的发生。

五、 结论

心脏脂肪组织是一个内分泌器官，在正常生理条件下起着保护作用，除了提供机械支撑作用外，还是能量来源及抗过度游离脂肪酸的缓冲液。过量的心外膜脂肪组织与心律失常和缺血性心肌病有一定关系。肥胖患者或者2型糖尿病患者中均可以见到心肌脂肪过量或变性，这可能会导致心脏舒张功能受损或者心肌病。过量的心外膜脂肪组织可能导致房颤的机制尚不清楚。而心肌内脂肪组织在ARVC，缺血性心肌病，强制性肌营养不良中的病理蓄积和Fabry病中鞘糖脂在细胞内蓄积产生了致心律失常基质。然而，离子通道重塑可能也有重要的作用。这些条件强调了心脏脂肪组织和心律失常之间的联系。随着成像技术灵敏度的不断提高，我们现在可以识别患者的风险，给这些患者提供靶向治疗。

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医学博士后合作导师，任广东省人民医院主任医师、广东省心血管病研究所所长。中山大学临床兼职教授，硕士生、博士生和博士后合作导师。主要从事心血管临床和研究工作。任职美国心律学会；广东省医学会心血管病分会主任委员；中华医学会心血管病学分会常委；中华医学会心电生理和起搏分会副主任委员；中国生物医学工程学会心律分会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会常委；广东省医学会心脏起搏与电生理分会常委；广东省介入性心脏病学会副理事长；广东省心血管疾病介入诊疗技术临床应用专家委员会主任委员；广东省中医药学会络病专业委员会副主任委员；中华医学杂志(中、英文版)编委；中华心血管病杂志编委；中国实用内科杂志副主编；中国介入心脏病学杂志编委；中华心律失常学杂志编委；中国心脏起搏与心电生理杂志编委；岭南心血管病杂志副主编；临床心电学杂志编委；循证医学杂志编委。