题目：单剂量、皮下注射偶联聚乙醇的重组苯丙氨酸解氨酶治疗成年人苯丙酮尿症：一项开放式标签、多中心、1期剂量递增试验

背景：苯丙酮尿症是一种由苯丙氨酸羟化酶活性受损导致的遗传疾病，这种酸羟化酶能将苯丙氨酸转换成酪氨酸，因而导致苯丙氨酸的聚集和随后的神经认知功能障碍。苯丙氨酸解氨酶是一种原核酶，能将苯丙氨酸转换成氨气和反式肉桂酸。我们旨在评估偶联聚乙二醇的重组多变鱼腥藻苯丙氨酸解氨酸（由大肠杆菌产生）（rAvPAL-PEG）减少苯丙酮尿症成年患者苯丙氨酸浓度的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性。

方法：在这项开放式标签、多中心试验中，单剂量皮下注射rAvPAL-PEG按剂量递增（0.001、0.003、0.010、0.030和0.100 mg/kg）给予苯丙酮尿症成年患者。从美国代谢疾病门诊的患者中招募年龄为18岁或以上且苯丙氨酸血液浓度为600μmol/L或以上的受试者。主要终点是rAvPAL-PEG的安全性和耐受性。次要终点是药物的药代动力学特征及其对苯丙氨酸浓度的作用。分配剂量对受试者和调查者不设盲。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号是NCT00925054。

结果：2008年5月6日至2009年4月15日期间，从7个中心招募了25名受试者，每个剂量递增组分配了5名受试者。所有受试者均被纳入安全人群。最常报道的不良事件是注射部位的反应和头晕，这些能自我控制且无后遗症。2名受试者对肌肉注射甲羟孕酮具有严重不良反应，可能是由于他们同时服用了一种含有聚乙二醇作为赋形剂的药物。5名给予rAvPAL-PEG最高剂量的受试者中，3名出现全身皮疹。在研究结束时，所有受试者出现聚乙二醇抗体，并且许多同样抵抗苯丙氨酸解氨酶。药物浓度在最高剂量给药后89-106 h出现峰值。在接受最高剂量的5名受试者中治疗似乎对减少血液苯丙氨酸有效（从基线开始平均的减少值为54.2％），在注射后6日出现最低点，并且药物和血液中苯丙氨酸浓度呈逆相关。大约在注射后21日，苯丙氨酸恢复至近基线浓度。

阐释：0.100 mg/kg的单剂量皮下注射rAvPAL-PEG在苯丙酮尿症成年患者中是相当安全且耐受性好的。在最高剂量检测中，rAvPAL-PEG能降低血液苯丙氨酸浓度。考虑到聚乙二醇抗体的出现（并且在某些病例中抵抗苯丙氨酸解氨酶），需要进一步地研究准确多次给药的作用。

（选题审校：门鹏 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）