2015年6月，发表于《Lancet》的一篇文章考察了依度沙班剂量、浓度、抗Xa因子活性和结果间的相关性。结果显示，基于临床因素的依度沙班剂量个体化能单独实现预防药物浓度过高和有助于优化缺血性和出血事件的个体患者风险的双重目标。

背景：预防房颤患者脑卒中的新型口服抗凝血剂发展成为给药剂量固定，且无需进行常规监测的药物，这影响了维生素K拮抗剂华法林的使用和接受度。然而出现了一个问题，即需要测定药物浓度或抗凝活性从而预防药物浓度过高，因为药物浓度过高会大大增加出血的风险。在AF-TIMI 48试验中，对房颤患者使用高剂量和低剂量依度沙班与华法林进行比较。对已知具有会增加依度沙班药物暴露的临床特征的患者，每个方案减少50%剂量。目标是评估本试验中调整依度沙班剂量是否会预防药物浓度过高和出血事件的风险。

方法：分析随机，双盲AF-TIMI 48试验的数据。关联依度沙班剂量、血浆浓度和抗X因子（FXa）活性并与按照剂量降低状态分层的华法林比较疗效和安全性。中高度脑卒中的房颤患者按照1:1:1的比例被随机分配接受华法林，剂量调整至国际正常化比率2.0～3.0，高剂量依度沙班（60 mg，每日一次），或低剂量依度沙班（30 mg，每日一次）。使用单中心、24 h、互动计算机响应系统进行随机化。使用一个加密医疗点设备测定国际标准化比值。为了保持盲法，分配到依度沙班的患者生成假国际标准化比值。如果患者的肌酐清除率30～50 mL/min，体重少于60 kg，或合用的药物有较强的P糖蛋白相互作用，那么在随机化时或试验期间，依度沙班（或华法林组的安慰剂—依度沙班）剂量减半。疗效结果包括全因卒中或系统性栓塞，缺血性中风和全因死亡率的主要终点。安全性结果包括主要出血，致命出血，颅内出血和消化道出血的主要安全性端点。本试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00781391。

研究结果：在2008年11月19日到2010年11月22日，共纳入21105名患者。随机化时符合降低剂量临床标准的患者（n=5356）与未减少剂量的患者（n=15749）相比，脑卒中、出血和死亡的风险更高。依度沙班剂量范围从15 mg到60 mg导致平均峰谷药物暴露（6780名数据可用的患者16.0～48.5 ng/mL）和平均峰谷抗FXa活性（2865名患者0.35～0.85 IU/mL）增加了两倍到三倍梯度。剂量减少使平均暴露降低了29%（48.5 ng/mL [SD 45.8]到34.6 ng/mL [30.9]），且高剂量和低剂量方案的平均抗FXa活性分别降低了25%（0.85 IU/mL [0.76]到0.64 IU/mL [0.54]）和20%（0.44 IU/mL [0.37] t～0.35 IU/mL [0.28]）。尽管抗FXa活性降低，但与华法林相比，剂量减少能保持依度沙班的疗效（卒中或全身栓塞事件：高剂量p交互作用=0.85，低剂量p交互作用=0.99）且具备更好的安全性（大出血：高剂量p交互作用=0.02，低剂量p交互作用=0.002）。

阐释：这些研究结果验证了方法，即基于临床因素的依度沙班剂量个体化能单独实现预防药物浓度过高，有助于优化缺血性和出血事件的个体患者风险的双重目标，并表明依度沙班对大出血的治疗窗比血栓栓塞的治疗窗窄。

资助：Daiichi-Sankyo 药物研发。

（选题审校：董淑杰 编辑：吴晓毅）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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