研究背景

高危人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV）总体感染率在宫颈癌细胞中可高达 89%，远高于正常细胞。hrHPV 持续感染是宫颈癌发生发展的主要原因，不同基因型和不同年龄人群持续感染的趋势也不同。感染最持久的是 HPV16、31、33 和 52，最不持久的是 HPV35、51、66 和 68。年龄和持续感染之间的关联尚未明确。

此外，HPV 基因特异性感染率在低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和恶性肿瘤之间存在差异。与其他级别的宫颈疾病相比，浸润性宫颈癌病例中 HPV 16、18、45 检出率更高，而癌前病变病例中 HPV 51、52、31 的检出率更高。然而，单独 HPV 基因型宫颈癌致病风险以及年龄特异性流行模式尚未被了解。根据 HPV 基因型了解个体风险，将为评价疫苗效果和预防宫颈癌的临床应用提供基础数据。

研究目的

评估宫颈癌发生的基因型特异性风险及 HPV 基因型在不同年龄、不同宫颈病变中的分布情况。

研究方法

本研究为回顾性病例对照研究，样本从接受宫颈活检的 HPV 阳性女性中收集，共 1988 例。宫颈活检之前对研究对象进行宫颈细胞学和 HPV 检测，宫颈细胞学异常和 / 或 hrHPV 异常的女性接受宫颈活检，宫颈慢性炎症者归为正常组。本研究纳入标准依据 HPV 感染及活检结果，排除既往接受子宫切除术的女性。使用HPV DNA 芯片试剂盒分析宫颈样本的 HPV 基因型。

数据分析使用 SPSS 21.0。分类变量以数值和百分比表示，使用 χ2 检验估计优势比（odds ratio，OR）及其95% 置信区间（confidence interval，CI）来评估 HPV 基因型与严重疾病的风险。所有数据以 P < 0.05 为具有统计学意义。

研究结果

在 1988 例患者中，正常、宫颈上皮内瘤变 1 级（cervical intraepithelial neoplasia grade 1， CIN 1）、CIN 2、CIN 3、宫颈癌患者分别占 400 例、399 例、400 例、400 例、389 例。hrHPV 总感染率为 97.4%，宫颈癌组患者单一hrHPV 感染率（92.2%）高于其他组（67.3% ~ 77.9%）。多重 hrHPV 感染多在正常组和 CIN 1/2/3 组中。除宫颈癌组，多重 hrHPV 感染在 30 岁以下的女性中更为常见。

HPV 16 是最常见的基因型，在正常组、CIN 1、CIN 2、CIN 3 以及宫颈癌组中的感染率分别为 9.5%、 6.8%、15.0%、44.5% 和 64.3%。所有的活检标本中，最常见的 HPV 感染型别为 16、52、58、53、51、56、68 和 18。CIN 2/3 和宫颈癌中常见的 HPV 感染型别是 16、31、33和 58，CIN 1 和正常组中 HPV 感染型别是 39、51、53、56、66 和 68（P < 0.001）。

HPV 16、52 和 58 在 所 有 年 龄 组（≤ 30 岁，n =799； 31 ~ 40 岁，n = 502；≥ 41 岁，n = 653）中均最常见。除此之外，≤ 30 岁年龄组中 HPV 51 和 HPV 53 感染常见，31~40 岁年龄组中 HPV53 和 68 感染常见，41 岁以上人群中较常见的还有 HPV18 和 56。根据年龄和疾病等级分析 hr-HPV 感染率，发现同一疾病等级人群的 HPV 基因型显示出相似的分布，与年龄无关。在 CIN3 和宫颈癌的所有年龄组中，HPV16 感染最常见，在 CIN2 所有年龄组和 CIN1（≤ 30 岁）组中，HPV52 感染最常见。hrHPV 类型中，HPV 16，31，33，52 和 58 有明显的致病风险。

讨论

本研究分析了 HPV 基因型特异性致病风险，发现HPV16 在 CIN3 和宫颈癌中是最常见的型别，HPV52、58、53 和 51 紧随其后，HPV18 和 45 在本研究中不常见。多重感染的发生率约为 30%，在患高级别 CIN 的年轻女性中更为常见，感染率随着年龄的增长而下降。HPV16、31、33、58 型在高级别 CIN 和宫颈癌患者中检出率较高，而 HPV39、51、53、56、66、68 型在正常和低级别 CIN患者中检出率较高。HPV53、56、51、39、66、68 型在低级别 CIN 中显著存在，而在高级别 CIN 和癌症中不存在。

HPV16、31 和 33 与更高的 CIN 2/3 和宫颈癌患病风险相关。HPV52 和 58 与 CIN 2 高患病风险相关，相对致癌潜力不同。HPV16、31、33 感染可能带来持续强烈的致癌风险。HPV52 和 58 感染的总患病率高于 HPV31、33 感染（28.9% vs. 9.3%），预防 HPV52 和 58 感染对减轻宫颈癌前病变的负担具有重要意义。

本研究的局限性在于是非前瞻性研究，从正常到实际进展为宫颈癌的过程中，单个 HPV 型别可能是一个间接的考虑因素。而这项研究的优势在于，相对较大的样本量囊括了宫颈癌发生过程中的所有疾病等级，各病例组间平衡较好。

单个 HPV 型别在正常、CIN 1、CIN 2、CIN 3 和宫颈癌病例中的感染率不同，不同年龄段患者的 hrHPV 分布也存在差异。HPV16、31、33、52 和 58 型感染与高级别 CIN 的风险显著相关，可能在宫颈癌的发展中起重要作用。四价和二价 HPV 疫苗可预防 HPV16 和 18，九价疫苗除 16、18 外，还能预防 HPV31、33、45、52 和 58 型。这些数据将有助于评估 HPV 疫苗接种的有效性，并为HPV 感染女性是否进展为宫颈癌提供更多信息，还有助于 HPV 基因型筛查的个体化管理。 

编译：张延炀

审校：郝敏

上传：环球医学编辑贾朝娟