人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的主要致病因素。基于这一点，在过去几十年中，通过预防性疫苗的研发，宫颈癌一级预防和二级预防取得重大进展。由于 HPV 疫苗的问世，宫颈癌成为可预防的癌症之一。高收入国家实施人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种计划以来，高级别宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）发病率在接种疫苗的人群中也显著减少。虽然有足够的证据证明HPV 疫苗对未感染女性具有较强的保护作用，但在接种之前可能已感染 HPV 的女性（即高龄女性）中，其潜在获益程度仍存在争议。疫苗诱导的抗体可以预防高龄女性特定类型的新发感染，但尚不清楚是否可以阻止潜伏性 HPV 感染的再激活，也不清楚这种再激活在宫颈癌前病变和宫颈癌发病中的作用。本文就针对这些问题一一进行文献综述。

现有的技术可以有效治疗高级别 CIN，但有大约 7%的妇女会在治疗后 2 年内发生 CIN 2 级或 CIN 2+ 级病变复发。切缘受累和切除部位宫颈组织中持续检测到致癌型HPV感染是公认的复发预测因素。一项系统综述发现，治疗后 3 个月，大约 28% 女性患者的致癌型 HPV 检测结果仍然为阳性，且年龄越大持续阳性的时间越长。除短期癌前病变复发风险升高外，长期来看，接受过高级别 CIN 治疗的妇女罹患宫颈癌和死亡的风险也高于普通人群，这种风险甚至可能持续 10 ~ 25 年以上，且子宫颈癌发生的风险随着年龄的增长而增加。其他 HPV 相关癌症（包括阴道、外阴、肛门和口腔 / 咽喉癌）以及癌前病变风险也长期增加。因此，针对这类高危人群需开展治疗后长期监测直至老年，及时发现残留病变或疾病复发情况。

各国高级别 CIN 治疗后管理指南在检测方式、检测技术、检测时机和频率方面的推荐都不一样。澳大利亚当前的“治愈检测”建议在 CIN 2/3 级治疗后的 12 个月进行联合检测，以后每年进行一次，直至两次连续阴性。治疗后监测期间，对 HPV16/18 型阳性、液基细胞学检查提示可能存在高级别鳞状上皮内病变或任何腺体异常（不论 HPV 状态如何）的患者，推荐行阴道镜检查。

对二价和四价 HPV 疫苗临床试验进行事后分析，发现基线时存在 HPV 感染、后续随访中被诊断出 CIN病灶的妇女中，基线接种 HPV 疫苗组后续 CIN 复发概 率 低 于 安 慰 剂 组。Kang 等纳入 20 ~ 45 岁 CIN 2/3级的女性患者，其中 360 例在宫颈锥形切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）治疗后接受疫苗接种，而 377 例未接受。平均随访 3.5 年后发现，接种疫苗的女性有 2.5% 复发，而未接种女性为 7.2%，未接种疫苗是复发的重要预测因素 [危险比2.8（95%CI 1.3，6.0）] 。Ghelardi 等人在 LEEP 之后的 30 天内，为 18 ~45 岁患者提供四价疫苗接种机会，最终发现，未接种妇女中有 6.4% 复发，而接种的妇女仅 1.2% 复发（P = 0.01），计算出的疫苗保护效率为 81.2%（95% CI 34.3，95.7）。

以上证据证明，对于被诊断为 CIN 或者接受过 CIN 治疗的感染者，基线或治疗后给予预防性疫苗接种可以降低疾病复发的风险。

最新的一项建模研究提到，如果全球范围内实现HPV 疫苗极大覆盖率，那么未来 50 年（2020 ~ 2069 年）将会减少 1,400 ~ 1,430 万宫颈癌患者。然而疫苗的价格是最大的影响因素。尽管HPV疫苗价格多年来有所下降，但对 45 岁以下人群进行全人群接种不太可能负担得起，因此针对高危亚群（比如既往接受过CIN 2/3治疗的妇女）的疫苗接种策略可能成本效益更高。

对现有证据的回顾分析表明，为被诊断和治疗过CIN 的妇女提供预防性 HPV 疫苗接种可降低疾病复发风险。在新的模型分析及理想情况下，有必要在接受过CIN 治疗的女性中开展前瞻性、随机对照试验，对比接种疫苗与安慰剂，来进一步观察 CIN 治疗后疫苗接种的有效性及成本效益。

专家点评：王临虹

很多研究已经证实，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗在预防特定型别的 HPV 感染，继而减少宫颈癌前病变的发生，最终降低子宫颈癌发病率方面的作用十分显著。国内外的研究资料表明，对于从未感染过 HPV 的女性，接种 HPV 以后，对宫颈癌前病变（CIN 2/3）和宫颈癌的预防效果达到 90% ~ 100%，对于未感染 HPV 的年轻女孩效果更佳。

因此，世界卫生组织在 2017 年发布的 HPV 疫苗立场文件中提出，将 9 ~ 14 岁未发生性行为的女孩作为 HPV 疫苗接种的首要目标人群，15 岁以上的女性作为次要目标人群。另对于一过性感染的年轻女性，即曾检查 HPV 阳性后转为阴性的年轻女性，有研究显示，接种 HPV 疫苗也可以达到较好的预防效果，对 16 ~ 26 岁女性的保护效力可达到100%，对 24 ~ 45 岁女性也能够达到近 70% 的预防效果。但目前对于宫颈癌前病变治疗后接种 HPV 疫苗的效果如何，目前尚不确定，或有争议。

本文在查阅大量文献的基础上，综合分析了国际上多项相关研究结果，在探讨HPV 疫苗对预防宫颈癌前病变治疗后复发的作用方面进行了较为明细的阐述。对现有研究证据的分析表明，如果为患有高级别 CIN 病变妇女治疗后提供预防性 HPV 疫苗，与未接种疫苗的对照组比较，有减少高级别 CIN 病变复发的风险。但是对于更好的有效性分析和是否具有成本效益，还需要更多的研究证据，需要进行较好的前瞻性临床随机对照试验设计，在高级别 CIN 治疗后妇女中开展疫苗接种组与安慰剂组比较，以明确 HPV 疫苗的预防有效性和其成本效益。

目前由于我国大众对 HPV 疫苗接种知识的了解和对宫颈癌发病危害的意识尚不充分，年轻女孩 HPV 疫苗接种率普遍较低，更多关注 HPV 疫苗的多为育龄妇女，特别是已经感染 HPV 病毒的高危人群和已患有宫颈病变的妇女。因此，此文所提供的信息，对于指导我国 HPV 疫苗接种的应用和妇产科人员临床咨询更为有意义。

编译：张大勇

审校：尹如铁

上传：环球医学编辑贾朝娟