免疫治疗和化疗联合，能为基于铂的化疗后疾病进展的未接受过免疫治疗的患者带来临床获益吗？2020年4月，墨西哥、哥伦比亚、美国和西班牙学者发表在《JAMA Oncol》的PROLUG 2期随机临床试验，考察了帕博利珠单抗+多西他赛vs多西他赛单药治疗既往经治的晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。
 
重要性：由于社会经济因素，许多晚期NSCLC患者未接受免疫治疗作为一线治疗。免疫治疗与化疗联合能否在未经免疫治疗且在基于铂的化疗治疗后疾病进展的患者中产生临床获益是未知的。
 
目的：旨在评估帕博利珠单抗+多西他赛治疗既往接受过基于铂的化疗后的晚期NSCLC患者的安全性和有效性。研究对象不论EGFR变异体或程序性细胞死亡配体1状态如何。
 
设计、地点和参与者：2016年12月~2019年5月，帕博利珠单抗+多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌（PROLUNG）试验按照1:1的比例将78名组织学证实为晚期NSCLC患者随机分配至帕博利珠单抗+多西他赛组或多西他赛单药治疗组中。
 
干预：试验组第1天接受多西他赛（75mg/m2），第8天接受帕博利珠单抗（200mg），每3周1个周期，直至6个周期，之后接受帕博利珠单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。对照组接受多西他赛单药治疗。
 
主要结局和测量指标：主要终点为总应答率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
 
结果：入组的78名患者中，32人（41%）为男性，34人（44%）从不吸烟，25人（32%）具有EGFR/ALK改变。40名患者分配至帕博利珠单抗+多西他赛组，38人分配至多西他赛组。独立审查者评估显示，帕博利珠单抗+多西他赛vs仅多西他赛治疗的患者的ORR具有统计学显著性差异（42.5% vs 15.8%；OR，3.94；95% CI，1.34~11.54；P=0.01）。无EGFR变异的患者的ORR具有相当大的差异，为35.7% vs 12.0%（P=0.06），而有EGFR变异的患者的ORR为58.3% vs 23.1%（P=0.14）。总体来说，帕博利珠单抗+多西他赛治疗的患者（9.5个月；95% CI，4.2~未达到）的PFS长于接受多西他赛的患者（3.9个月；3.2~5.7）（HR，0.24；95% CI，0.13~0.46；P＜0.001）。无EGFR变异的患者，PFS为9.5个月（95% CI，3.9~未达到）vs 4.1个月（3.5~5.3）（P＜0.001），有EGFR变异的患者，PFS为6.8个月（6.2~未达到）vs 3.5个月（2.3~6.2）（P=0.04）。对于安全性，帕博利珠单抗+多西他赛vs仅多西他赛组23%（9/40）vs 5%（2/38）的患者出现1或2级肺炎（P=0.03），28%（11/40）vs 3%（1/38）出现了任何级别的甲状腺功能减退（P=0.002）。未识别出新的安全性问题。
 
结论和意义：在这项2期研究中，对于基于铂的化疗后既往疾病进展的晚期NSCLC患者（包括有EGFR变异的NSCLC患者），帕博利珠单抗+多西他赛的耐受性良好，可持续改善ORR和PFS。
 
 
（选题审校：谈志远  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）