在抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗应答不充分的类风湿关节炎（RA）患者中，利妥昔单抗与托珠单抗谁更有效呢？2021年1月，发表在《Lancet》的一项研究，对此进行了考察。

背景：虽然靶向生物治疗已经改变了RA的治疗前景，但40%的患者具有较差的临床应答，且机制仍然未知。由于超过50%的RA患者在主要疾病组织（关节滑膜）中具有较低水平或无CD20B细胞（利妥昔单抗的靶点），所以研究人员假设，这些患者中，IL-6受体抑制剂托珠单抗更有效。

目的：本试验旨在比较托珠单抗vs利妥昔单抗在TNF治疗应答不充分的RA患者中的有效性，并根据滑膜B细胞状态对患者进行分层。

方法：该研究是一项48周的活检证实的多中心开放标签4期随机对照试验（利妥昔单抗vs托珠单抗治疗抗TNF应答不充分的RA患者：R4RA），该试验在5个欧洲国家（英国、比利时、意大利、葡萄牙、西班牙）的19个中心进行。参与者的入组标准为，满足2010美国风湿病学院和欧洲抗风湿联盟关于RA的分类标准，并根据英国国家卫生保健研究所卓越指南的定义符合利妥昔单抗治疗指征的18岁或以上RA患者。为了平衡分层，在进行基线滑膜活检后，患者组织学分类为B细胞缺乏或富集组。根据6和4的区组规模，患者按照1:1的比例集中随机分配至2次1000mg利妥昔单抗输注组（间隔2周）或以4周为间期的8mg/kg的托珠单抗输注组。为了加强B细胞缺乏和富集患者的分层准确度，所有参与者的基线滑膜活检都进行RNA测序，并根据B细胞分子标记进行再分类。研究具有验证在B细胞缺乏人群中，托珠单抗在16周时优于利妥昔单抗的统计效能。首要终点为自基线的临床疾病活跃度指数改善50%（CDAI 50%）。

结果：2013年2月28日～2019年1月17日，164名患者进行组织学分类，并随机分配至利妥昔单抗组（83人，51%）或托珠单抗组（81人，49%）。组织学分类为B细胞缺乏的患者中，利妥昔单抗组（17/38人[45%]）和托珠单抗组（23/41人[56%]）的CDAI 50%无统计学显著性差异（差异，11%[95% CI，-11～33]；P=0.31）。但是，在滑膜活检并经RNA测序分类为B细胞缺乏的患者中，托珠单抗组比利妥昔单抗组具有显著性高的CDAI 50%应答率（利妥昔单抗组12/33人[36%]vs托珠单抗组20/32人[63%]；差异，26%[2～50]；P=0.035）。组间不良事件（利妥昔单抗组76/108人[70%]，托珠单抗组94/117人[80%]；差异，10%[-1～21]）和严重不良事件（8/108[7%]vs 12/117[10%]；差异，3%[-5~10]）的发生率无显著性差异。

结论：该结果表明，基于RNA测序的RA滑膜组织分层比组织病理学分类表现出与临床应答更强的相关性。此外，对于滑膜组织中B细胞谱系表达特征低或无的患者中，托珠单抗比利妥昔单抗更有效。在制订临床实践的治疗建议之前，需要在独立队列中对该结果进行重复，并验证基于RNA测序的分类。

（选题审校：何娜  编辑：余霞霞）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：直接用托珠单抗，在价格相似的情况下，B细胞多的人群两组的比较、不精准治疗两组的比较。）