21岁男性，因“反复胸闷、喘息10余年，加重1周”入住，如何诊治？

【病例简介】

患者男性，21岁，自由职业，因“反复胸闷、喘息10余年，加重1周”，于2018年3月1日入住华山医院呼吸科。患者10年前出现胸闷、气急，伴咳嗽、咳痰，咳黄色黏痰，受凉可诱发或加重症状。在当地医院治疗后症状稍好转，每年均有多次发作。6年前在某医院诊断“支气管哮喘”，予布地奈德福莫特罗吸入治疗，症状可明显缓解，但用药不规律，仍间断有咳嗽、咳痰，无明显胸闷、气急。2017年8月受凉后胸闷、气急再发，伴有咳嗽、咳黄痰，当地医院予抗感染、激素、吸入ICS+LABA+LAMA等治疗后症状仍有反复发作。2017年9月至我院就诊，结合胸部CT典型特征（图1A、B）、曲霉菌特异性IgE、EOS等结果诊断为变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），予泼尼松20mg/d口服、伊曲康唑口服液200mg/次，2次/d口服，症状明显缓解，肺CT提示：局部病灶明显吸收（图1C、D），故维持该方案治疗。2018年2月底，患者劳累后出现发热，最高体温：42℃，伴有咳嗽、咳黄痰、气急，就诊于当地医院查肺CT示：双肺新发斑片实变影（图2），予对乙酰氨基酚退热、头孢呋辛抗感染后仍有反复发热、气急。故于2018年3月1日再次入住我科。

图1 2017年9月20日肺CT（A，B）示双上肺肺大疱、局限性支气管扩张（白箭），局部气道可疑黏液栓，远端肺不张（黑箭）；经过2个月的激素与伊曲康唑口服治疗，2017年12月6日复查肺CT（C，D）示原有肺不张及炎症较前明显吸收好转

图2 2018年2月26日肺CT示：双肺多发斑片影（A）、毛玻璃影（B）和实变影（C），以右肺上叶和左肺下叶明显

入院查体：

T 38℃，P 100次/min，R 30次/min，BP 121/81mmHg，氧合指数208mmHg（鼻导管流量6L/min）。神志清楚，推入病房。可见三凹征。双上肺呼吸音偏低，双下肺可闻及局限性干性啰音及湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音，心率100次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。生理反射正常，病理反射未引出。

既往史及个人史：

鼻窦炎病史，气胸及胸腔闭式引流术史。吸烟史3年余，每天约10支，未戒烟。否认高血压病、糖尿病等病史。

辅助检查：

动脉血气分析（鼻导管流量 6L/min）：pH：7.548，PaO2：93.8mmHg，PaCO2：35.4mmHg。

血常规：白细胞：12.31×109/L，中性粒细胞：95.9%。

IgE：979.2ng/ml，EOS：22×106/L。

CRP：>200.00mg/L，ESR：59mm/h，PCT：4.21ng/ml。

尿素：7.1mmol/L，肌酐：51μmol/L。

乳胶凝集试验、G试验、T-SPOT、HIV抗体：均为阴性。

根据社区获得性肺炎诊断和治疗指南，符合1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎，该患者满足1项主要标准（需要气管插管行机械通气治疗）和4项次要标准（呼吸频率≥30次/min；氧合指数≤250mmHg；多肺叶浸润；血尿素氮≥7.14mmol/L）。综上，重症肺炎诊断成立。

根据ABPA诊断标准（须具备第1项、第2项和第3项中的至少两条）：

1.相关疾病

①哮喘；②其他：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。

2.必需条件

①烟曲霉、特异性IgE水平升高，或烟曲霉皮试速发反应阳性；②血清总IgE水平升高（>1000U/ml）。

3.其他条件

①血EOS计数>500×106/L；②影像学与ABPA一致的肺部阴影；③血清烟曲霉特异IgG抗体或沉淀素阳性。

该患者2017年9月20日于我科住院时：①曲霉菌特异性TIgE>1000ng/ml，M1青曲霉3.35、2 级，M3 烟曲霉>100、6 级；②血清总 IgE>2928ng/ml；③血 EOS计数902×106/L；④支气管镜检查发现支气管管腔大量脓性分泌物（图3），肺泡灌洗液培养出烟曲霉菌；⑤影像学与ABPA一致（见图1A、B）。符合ABPA的诊断标准。

图3 支气管镜检查示：气管、各叶、段支气管管腔见大量脓性分泌物

【初步诊断】

1.重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，CURB-65评分2分

2.变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）

【病例解析】

问题1：患者系ABPA复发还是社区获得性肺炎（CAP）？

患者入院后查血清总IgE水平和血EOS计数（2018年3月1日IgE：979.2ng/ml，EOS：22×106/L）均较前（2017 年9 月20 日IgE：>2928ng/ml，EOS：902×106个/L）显著降低，且G试验阴性，表明ABPA治疗有效，故暂不考虑ABPA复发。

ABPA患者由于中央支气管扩张，长期口服和/或吸入糖皮质激素，使患者处于免疫抑制状态，在劳累、受凉等诱发因素作用下易发生感染。患者此次以发热伴咳嗽、咳黄痰起病，肺CT示双肺新发斑片影和实变影，双下肺可闻及局限性干啰音及湿啰音，血白细胞（12.31×109/L）和中性粒百分比（95.9%）、炎症相关性指标（CRP：>200.00mg/L，ESR：59mm/h，PCT：4.21ng/ml）均升高，故考虑社区获得性肺炎（CAP）。

问题2：CAP的病原学？

该患者急性起病，高热，伴有咳嗽、脓痰，外周血白细胞明显升高，CRP升高，双肺可闻及湿啰音，肺CT表现为呈叶段分布的炎症浸润。患者长期服用糖皮质激素治疗，处于免疫抑制状态，考虑病原学非CAP常见致病菌，特殊病原菌感染和混合感染的可能性大。在经验性用药前行呼吸道九联抗体检测，痰培养、支气管镜肺泡灌洗液培养，必要时行BALF微生物宏基因组二代测序检查以明确病原学诊断。

初步经验治疗方案：

1.根据指南，结合ABPA基础疾病，予经验性抗感染治疗 左氧氟沙星0.5g/d，静脉滴注+美罗培南0.5g/6h，静脉滴注（该方案可有效覆盖G-菌、G+菌、覆盖非典型病原体和厌氧菌等）。

2.治疗原发病ABPA 泼尼松20mg/d，口服+伊曲康唑200mg/次，2次/d，口服。

3.入住RICU，BiPAP模式无创通气治疗。

初始治疗后疗效评估（入院后48小时）：

1.体温有下降趋势，气急较前好转，但肺部听诊哮鸣音增多。

2.复查化验结果 白细胞、PCT、CRP、ESR下降，嗜肺军团菌IgM抗体检测阳性。

3.动脉血气分析（鼻导管氧流量 3L/min） pH：7.466，PaCO2：5.39kPa，PaO2：10.39kPa，SaO2：95.9%。

病情评估提示初始经验治疗有效。入院第5天，患者体温再次升高，满肺哮鸣音；SBP<90mmHg，持续性低血压，液体复苏无改善；WBC、PCT、CRP、ESR、BUN再次进行性升高；氧合指数<200mmHg；乳酸1.6mmol/L。立即给予以下处理：

1.气管插管，机械通气（低潮气量保护性肺通气5ml/kg×5kg）。

2.镇静剂减轻人机对抗（丙泊酚），参考用量：0.3～0.4mg/（kg·h），实际用量：4mg/h。

3.早期液体复苏+血管活性药物（去甲肾上腺素），参考用量：0.02～0.2μg/（kg·min），实际用量：0.1mg/h。

4.抗感染+引流排痰 美罗培南0.5/6h+阿奇霉素0.5g/d。

5.ABPA继发哮喘持续状态 甲泼尼龙40mg/d+伏立康唑200mg，每12小时一次。

再次评估病情如下：

1.复查白细胞、PCT、CRP、ESR进行性升高，提示感染未有效控制。故于2018年3月7日行床旁镜吸痰，标本送检微生物宏基因组二代测序以明确病原体。

2.序贯性器官功能衰竭（SOFA）评分  氧合指数<200mmHg+需呼吸支持（3分），需去甲肾上腺素维持循环功能，且剂量≤0.1μg/（kg·min）（3分），故满足SOFA评分≥2分。根据Sepsis 3.0诊断标准：脓毒症=感染+SOFA≥2，故该患者脓毒症诊断成立。Sepsis 3.0脓毒症休克=脓毒症+输液无反应性低血压+使用缩血管药物维持MAP≥65mmHg+血乳酸≥2mmol/L，患者动脉血气乳酸为1.6mmol/L，故根据Sepsis 3.0诊断标准，尚未达到脓毒症休克。鉴于该标准存在争议，我们认为其并不能准确反映该患者病情。因此我们参考中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014），仍然诊断患者为脓毒症休克。治疗原则为：纠正呼衰，恢复灌注，引流排痰和有效抗感染。

问题3：如何选择机械通气策略？

根据中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014），推荐对脓毒症诱发ARDS患者进行机械通气时设定低潮气量（6ml/kg）（1B）；建议测量ARDS患者的机械通气平台压，平台压的初始上限设定为30cmH2O以达到肺保护目的（2B）；对脓毒症诱发ARDS的患者应使用PEEP防止肺泡塌陷（1C）；建议对脓毒症诱发的中、重度ARDS患者使用俯卧位通气，尤其适用于PaO2/FiO2<100mmHg的患者（2B）；建议对脓毒症诱发的轻度ARDS使用无创通气（2C）；高频振荡通气不能改善脓毒症ARDS患者病死率（2A）；建议无组织低灌注证据的情况下，对脓毒症所致的ARDS使用限制性液体策略（2C）。

结合患者的具体病情，参考指南，给予患者气管插管，机械通气（低潮气量6ml/kg×45kg），采用SIMV辅助通气模式；吸入氧浓度50%，PEEP为6cmH2O；丙泊酚联合咪达唑仑镇静。经过上述处理，2018年3月5日患者指脉氧跌至88%～92%，呼吸频率、心率均有上升。

问题4：患者病情突发进展的原因是什么？

患者肺部听诊左侧呼吸音消失，结合既往自发性气胸病史，考虑并发气胸可能性大。急查床旁胸片示：左侧气胸，左肺压缩约90%（图4A）。遂予胸腔闭式引流，低负压持续引流，床旁支气管镜吸痰，保持气道通畅。复查床旁胸片示气胸逐渐吸收（图4B），但肺部炎症好转后再次明显加重（图4C）。患者体温及各项炎症指标（ESR、CRP、PCT）也再次升高。

2018年3月9日BALF微生物宏基因组二代测序结果回报：鲍曼不动杆菌（检出序列数8173）、嗜血杆菌（检出序列数252）、巨细胞病毒（检出序列数63）、耶氏肺孢子虫感染（检出序列数74）。

至此，患者病原学诊断已基本明确。

图4 患者治疗过程中影像学（胸片）的演变

A.2018年3月5日胸片示左侧气胸，压缩约90%，右肺弥漫性 斑片影和实变影；B.2018年3月7日胸片示左侧胸腔引流术后，右肺弥漫性病变较前吸收；C.2018年3月9日胸片示左侧气胸基本吸收，双肺炎症，左侧为著，左侧胸壁皮下软组织积气；D.2018年3月11日胸片示双肺炎症较前吸收，左侧胸壁皮下软组织积气较前吸收；E.2018年3月20日胸片示双肺炎症较前明显吸收，左侧胸壁皮下软组织积气较前基本吸收，左侧少量气胸

【最终诊断】

1.重症肺炎 鲍曼不动杆菌、流感嗜血杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、军团菌混合感染

2.脓毒血症并脓毒性休克

3.急性呼吸窘迫综合征

4.变应性支气管肺曲霉菌病继发哮喘持续状态

【治疗】

结合患者的肝肾功能情况，调整抗感染治疗方案如下：

1.肺孢子菌

co-SMZ 1粒，每6小时一次，口服；甲泼尼龙40mg/d，静脉推注×3天，20mg/d，口服×7天，16mg/d，口服维持。

2.鲍曼不动杆菌、嗜血杆菌

头孢哌酮舒巴坦1.5g，每12小时一次，静脉滴注。

3.巨细胞病毒

更昔洛韦0.5g，每12小时一次，静脉滴注。

4.军团菌

克拉霉素0.25g，每12小时一次，口服。

经过上述抗感染方案调整，患者体温、白细胞、CRP、PCT逐渐下降至正常。调整后第6天复查胸片示炎症较前明显吸收（图4D）。患者心电监护各项指标改善，自觉症状也逐渐改善。镇静、升压药物逐渐减量直至撤离。

问题5：拔管时机的选择？

2018年3月11日复查动脉血气：pH：7.444，PaO2：114mmHg，PaCO2：51.9mmHg，SaO2：98.2%，提示患者氧合明显改善。拔管前行自主呼吸测试（SBT）2小时，提示患者能耐受脱机及拔管，故于机械通气1周（2018-03-12）后拔除气管插管，恢复自主呼吸。

问题6：如何实施重症肺炎患者的呼吸康复治疗？

患者住院期间长期卧床，消耗明显，表现为四肢肌力减退，活动受限。拔管后由呼吸康复治疗师进行呼吸康复治疗，包括关节松动训练、作业治疗、平衡治疗等康复训练，每天2次，每次持续1小时。持续训练1周，患者已基本可以下床活动，生活部分自理。

患者拔管后1周复查胸片（图4E）示肺部炎症基本吸收。故将抗感染药物序贯为口服治疗：SMZ、甲泼尼龙、伏立康唑、头孢克洛。口服药物治疗5天后复查血气（未吸氧）示：pH：7.463，PaO2：97.6mmHg，PaCO2：34.5mmHg。 达到出院标准。 嘱出院后规律服药，SMZ、头孢克洛总疗程4周。此外予甲泼尼龙（16mg/d）联合伊曲康唑口服液（200mg/次，2次/d）治疗ABPA，定期复查，继续康复训练。

【随访】

出院1个月后患者体温正常，活动耐量逐渐恢复。无哮喘发作。

【病例点评】

1.ABPA患者由于中央支气管扩张，长期口服和/或吸入糖皮质激素，使患者处于免疫抑制状态，在劳累、受凉等诱发因素作用下易发生感染。因此ABPA患者症状加重需鉴别ABPA复发和ABPA基础上的CAP。

2.早期识别并及时规范处理脓毒性休克，对降低病死率至关重要。

3.免疫受损患者易并发特殊病原菌感染与混合感染，BALF微生物宏基因组二代测序有助于病原学的精准诊断与治疗。

4.RICU患者的早期康复训练可缩短病程、提高生活质量。