嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARs）将抗原结合结构域与T细胞信号传导结构域偶联，将T淋巴细胞重定向到表达特定靶点的癌细胞上。自体CAR-T细胞已经在难治性B细胞肿瘤和浆细胞恶性肿瘤中取得了令人印象深刻的结果，但在实体癌或脑肿瘤中还没有显示出高比例的持续抗肿瘤效果。

2024年11月，研究人员在Nature上发表了一项CAR-T细胞疗法的临床试验结果，有望打破CAR-T细胞难以根除实体瘤的局面。

H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline gliomas，DMG）高水平表达双唾液酸神经节苷脂GD2。靶向GD2的嵌合抗原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cells targeting GD2，GD2-CAR-T）在临床前模型中根除了DMG。

I期临床试验NCT04196413的A组在给予淋巴清除化疗后，向H3K27M突变型脑桥胶质瘤（DIPG）或脊髓DMG（sDMG）患者静脉（intravenous，IV）注射一剂自体GD2-CART，剂量分为两种水平，即DL1, 1×106/kg；DL2, 3×106/kg）。具有临床或影像学获益的患者有资格接受后续的脑室内颅内（intracerebroventricular，ICV）输注GD2-CART，剂量为（10～30）×106 。

主要目的是确认制造出靶向GD2的自体CAR-T细胞的可行性、耐受性和最大耐受静脉剂量。次要目标包括初步评估疗效。

纳入13例患者，其中11例在研究中接受IV GD2-CART（DL1组3例，均为DIPG；DL2组8例，包括6例DIPG和2例sDMG）。所有患者均成功制造了GD2-CART。DL1组没有出现剂量限制性毒性，但DL2组有3例患者出现了剂量限制性细胞因子释放综合征，这表明DL1为最大耐受的IV 剂量。

9例患者接受ICV输注，未发生剂量限制性毒性。所有患者均表现出肿瘤炎症相关的神经毒性，经密切监测和精心治疗后安全控制。4例患者肿瘤体积明显缩小（52%、54%、91%和100%），另外3例患者肿瘤体积缩小较小。1名患者自入组以来完全缓解已持续超过30个月，9名患者表现出神经学方面的益处，这是通过方案指定的临床改善评分来衡量的。 依次进行IV，然后进行ICV GD2-CART，在患有DIPG和sDMG的患者中诱导了肿瘤消退和神经系统功能的改善。

研究人员指出，目前正在进行和未来的工作将确定最佳给药途径，淋巴清除化疗的作用和潜在的联合策略，以优化这种有希望的治疗方法，以实现H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤儿童和成人更完整和持久的反应。

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