在2月4日“世界癌症日”即将来临之际，肿瘤的话题再次引起了公众的关注。2016年国际抗癌联盟（UICC）“世界癌症日”的活动主题为“我们能，我能战胜癌症（WE CAN，I CAN）”。今年的主题则是“科学抗癌，生物免疫联合治疗癌症”。

据报道[1]，目前全球癌症的发病率和病死率都在令人不安地增高，而新增癌症病例中有很大一部分是在中国。肝癌、食道癌、胃癌和肺癌四种恶性肿瘤中，中国新增病例和病死人数均居世界首位。更为严峻的是，目前我国癌症患者的5年生存率仅为36.9%，远低于美国等西方国家。2016年的“魏则西事件”更是给肿瘤治疗的现状蒙上了阴影。

面对严酷的现实，“科学抗癌，生物免疫联合治疗癌症”的理念如何让医生更多地把握胜算，让患者更多地充满信心，是医者需要思考的问题。

随着科学的进步，肿瘤治疗无疑是发展最快的医学治疗领域之一。然而，在新的治疗方法和新的治疗药物不断涌现的今天，提升肿瘤患者生存时间的脚步却远不及治疗方法本身更新的步伐。如今，肿瘤患者需要花费越来越多的金钱，甚至倾家荡产换取被认为是新的可能改善疗效的新治疗，尽管这些新治疗可能并非对每个患者有效，或者仅是RCT研究统计学差异中很短时间的生存期延长！

英国社会人类学家马林诺夫斯基（Malinowski，1884～1942）说过：“医学和健康是最容易产生巫术，也是巫术最容易泛滥的领域。”如果科学得不到弘扬、谬误没有被监管，那些打着“肿瘤治疗”旗号的所谓“特效治疗”就很容易泛滥。如何让肿瘤治疗真正成为拯救生命的“天使”，而不是沦为“愚昧”泛滥的“缘起”，甚至变为不法之徒图财害命的“魔鬼”？科学如何战胜邪恶？患者和公众如何获得对于癌症预防和治疗客观、真实和正确的认识？这些或许正是国际抗癌联盟（UICC）每年设立“世界癌症日”面向公众宣传肿瘤科学防治知识的初衷。

关于癌症存在着不少“三分之一”的说法。早在1981年，世界卫生组织（WHO）就在报告中指出：癌症三分之一可以预防，三分之一可以早期发现并治愈，三分之一通过适当治疗可以延长生命时间和提高生活质量。然而，除了这个最官方的说法之外，还用各种非官方的“三分之一”说法，比如：“癌症三分之一被治死，三分之一被吓死，三分之一被延误”；还有“造成癌症死亡的原因大致可分为三种：三分之一为无法治愈，三分之一的患者不接受治疗，还有三分之一的死亡是治疗不当所致。”等等。

WHO报告的3个“三分之一”之说并非只是鼓舞人心的口号，而是有科学依据的。事实上是总结了人类肿瘤预防和治疗的成果。从治疗的角度看，外科手术治疗、放疗、化疗被称为传统的肿瘤治疗三大手段。手术治疗可追溯到近200年前，放疗如果从上世纪20年代第一代深部X线机计算起，至今已90多年的历史，而化疗如以二战期间首先用氮芥治疗淋巴瘤开始（1943年，耶鲁大学的Gil man等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗的序幕），至今也有70余年的历史。

孙燕院士在回顾肿瘤内科治疗时曾把常见肿瘤从局部到播散的趋势排成图谱[2]（见表1）。图谱表格越靠左上方肿瘤病灶播散程度越高，治疗上依赖化疗的程度也越高。某些肿瘤如，淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤和急性淋巴细胞白血病等，已经能够通过内科治疗取得根治性疗效（治愈率在30%以上）。而图谱表格越靠右下方越是一些病灶边界清晰的实体瘤，在早期诊断的前提下则依靠外科手术治疗可以取得良好效果。

因此，仅从传统的治疗手段来看，可以说人类在肿瘤治理的历程中已经取得了非常大的成果。此外，生物治疗、免疫治疗等新的治疗方法和手段也正在蓬勃发展，人类始终没有停留探索更好地治疗肿瘤的脚步，肿瘤综合治疗的概念帮助我们正在取得更好的治疗效果。

据报道[3]在美国癌症的五年生存率可以达到70%~75%，像乳腺癌甚至能达到90%以上。美国人患癌以后平均可以活11年。而一般的慢性病像糖尿病、冠心病、高血压确诊以后平均也可以活11年，或许还到不了。因此，世界卫生组织2006年得出明确的结论：癌症是一种慢性病。

WHO将癌症定义为慢性病的医学科学根据主要基于两点：一是它发生、发展的过程很缓慢，有一个长期渐进而累积的过程，一般需要5到20年；二是即使发生了，在免疫“监管”下，癌症可以长期休眠，或基本康复。可见，被许多国人视为“绝症”的癌，其实早已被划归慢性病的行列，在很多情况下可以得到良好的控制！

那么，所谓非官方的“三分之一”说法又是何以流行开来的呢？主要原因是：第一，不了解。患者对肿瘤的发生、发展认识不清，导致癌症预防观念淡漠，一旦确诊许多已是晚期，失去了最佳治疗的时机和可选择的治疗手段。这种现状某种程度上反映出我国肿瘤预防、早期筛查的差距以及公众普及教育的缺失。预防和早期发现尤为重要。第二，肿瘤治疗不规范。同一名患者在国内不同医院的诊断、分期、分型可能存在很大的差异，治疗方案和治疗水平也参差不齐。加之某些地方还存在着夸大疗效、过度医疗和谋取利益的情况，导致肿瘤治疗乱象丛生。第三，治疗结局不理想。由于发现较晚，治疗不规范，目前我国癌症患者的5年生存率仅为36.9%，远低于美国等西方国家。同时患者对治疗的期望往往较高，与治疗的实际疗效本身存在巨大的差距。这些因素最终导致了公众对肿瘤治疗的不信任和对肿瘤的恐惧。几乎无法做到WHO所期待的将癌症视为一种慢性病加以科学理智的防治和管理。目前，很多患者的确不是死于肿瘤本身，而是死于对肿瘤的高度恐惧以及恐惧带来的盲目应对。其实，面对癌症除了做好预防和早期诊断发现之外，患者的信念与信心也非常重要，如果信心出现严重危机，癌症治疗也就非常困难了。更不幸的是一些医院的治疗本身不规范、监管的缺失，加上媒体的炒作等，所谓非官方的“三分之一”说法压倒WHO的官方报道成为流行则是可以想见的！

当前，除了传统的肿瘤治疗方式之外，随着肿瘤免疫学的深入研究，肿瘤免疫治疗已成为国际上肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，也给肿瘤治愈带来了曙光。

然而，在中国“魏则西事件”却给肿瘤免疫治疗造成了十分恶劣的影响，甚至被某些不明真相的媒体炒作成了坑害百姓的“魔鬼”疗法。公众甚至是一些非肿瘤专业的医生很难科学公正地看待这一当今最具希望的肿瘤治疗方向。肿瘤的免疫治疗急需端本清源！

中国工程院院士、中国医学科学院院长、全球慢性病防控联盟主席，著名免疫学家曹雪涛教授等，2017年1月在《中国肿瘤生物治疗杂志》上发表文章指出[1]：“肿瘤免疫治疗是通过主动和被动方式调动机体的免疫系统活性，增强其抗肿瘤免疫功能，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的治疗方法。异物入侵机体时会形成抗原，激发机体的免疫系统，但是肿瘤会诱导机体产生一些信号分子抑制机体免疫系统，使其不能正常发挥作用，而肿瘤免疫治疗就是对抗肿瘤的这种抑制作用，从而恢复机体免疫系统的活性，最终控制和杀伤肿瘤细胞。”

肿瘤免疫的概念最早是由19世纪中期德国的病理学家Virchow从观察到人类肿瘤组织中出现免疫浸润而首次提出的[4]。自上世纪70年代开始，免疫干预性治疗方法（如细胞因子IL-2、IFN-α，刺激T细胞的疫苗等）开始在临床应用，但治疗效果并不理想。靶向性免疫细胞活化以及免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反应等基础研究的突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折。2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为生命科学的“十大重要突破”之一，肿瘤免疫治疗在包括黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌在内的几乎所有类型都取得了令人惊喜的临床进展。

目前国际上研究最多的肿瘤免疫治疗大致有两类：

第一类是过继免疫细胞疗法：获取患者体内的免疫细胞，根据肿瘤抗原靶标的性质在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，过继输回患者体内发挥抗肿瘤效应。主要包括：LAK、DC、CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK等等[1]。其中，pDC-T和CAR-NK联合治疗已成为现今临床治疗的趋势，可以用于治疗包括结直肠癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、卵巢癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、肾细胞癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等在内的大多数实体瘤。

另一类是抗体靶向疗法：靶向药物能够通过与肿瘤发生、发展及转移过程中必需的特定分子靶点相互作用来抑制癌细胞的生长。人源化抗体技术的出现促进了大量抗肿瘤靶向药物获批准进入临床应用，其中包含免疫检测点阻断剂药物，其能够动员T细胞的总开关包含CD28-细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA4）的相互作用，以及程序性细胞死亡蛋白1及其配体1（PD1-PDL1）等。这些阻断性药物能使癌细胞攻击削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。2011年美国FDA批准了全球第一个真正意义上的肿瘤免疫治疗的药物ipilimumal（抗CTLA4单抗）上市，2014年7月FDA批准了全球第一个PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab上市，2015年3月，FDA用不到一周的时间批准nivolumab用于治疗非小细胞肺癌，创最短审批记录。截至2016年9月，美国FDA已批准nivolumab治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌等6个适应证，并收获6个突破性药物资格。目前该药已在包括美国、日本、欧盟在内的54个国家获得监管部门的批准。

在我国，过去数十年里肿瘤免疫治疗基本是对发达国家相关研究成果的追踪和模仿，美国FDA批准上市的某些针对特定细胞标志物的单克隆抗体药物如抗EGF受体的西妥昔单抗（cetuximab，erbitux）、抗HER-2的单抗的曲妥珠单抗（trastuzumab）等也在临床得到推广和应用。此外，国内包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK、TIL等免疫细胞疗法均有报道，其中，报道最多的是DC-CIK。对于最近几年被寄予厚望的CAR-T在临床的应用也有报道。而免疫检测点阻断剂药物由于其批准的门槛较高，尚未有我国学者自主研制的相关药物进入临床应用。

曹雪涛教授等认为，我国免疫治疗存在三方面关键问题急需解决：首先是疗效问题，由于缺乏统一的客观评价指标，多种免疫疗法特别是免疫细胞治疗的疗效尚不确定，部分疗效低，极少数显示出一定的疗效。这也是肿瘤免疫细胞治疗乱象的根源之一，如部分医疗机构夸大疗效误导患者，对我国肿瘤免疫治疗的应用和推广带来了很大的伤害。其次是创新问题，在众多应用的免疫疗法中，尚未出现比较理想的或者很有希望的具有我国自主知识产权的肿瘤免疫治疗产品，其根源在于我国基础研究领域的创新能力较弱。第三个方面的问题是我国肿瘤免疫治疗中出现的乱象需要整顿和加强监管，需要建立既鼓励创新又促进健康发展的标准和规范。

同时，应大力发展免疫治疗基础和转化研究；制药业、学术界和政府监管机构之间的协作也十分重要。另外，机体免疫系统的个体差异性以及肿瘤分化和恶性程度的差异与肿瘤免疫治疗的适应证的严格限制以及相关专业的医疗部门的标准、国家相应监管等都是确保肿瘤免疫治疗健康发展的关键。可以说，肿瘤免疫治疗的前景虽然令人振奋，但其研发和临床应用之路则任重道远。

著名临床肿瘤专家，中华医学会心身医学分会前任主任委员何裕民教授在谈到人类与癌症的关系时曾这样描述[5]：“人类与癌症的关系，19世纪是‘躲避’，20世纪是‘征服’，21世纪则是‘博弈’。‘博弈’涉及到整个治疗思路的调整。”这种治疗思路的调整应该贯穿在肿瘤防治的整个干预过程，包括外科手术治疗、放疗和化疗等传统肿瘤治疗，也包括肿瘤免疫治疗等其他治疗，还必须包括人文关爱及心理干预，因为在肿瘤发病中个性及心理因素起着重要的作用。

总之，肿瘤治疗是充满希望的，但通往肿瘤治愈之路还很漫长。在这个过程中医生的职责和心愿则是让治疗成为拯救生命的“天使”，让科学普惠众生，让“魔鬼”远离人间。

参考文献：

[1]、韩岩梅，曹雪涛；准确把握肿瘤免疫治疗发展趋势，促进我国肿瘤免疫治疗规范健康发展；中国肿瘤生物治疗杂志，2017年1月，24（1）

[2]、孙燕 肿瘤内科治疗的回顾和展望，《国外医学肿瘤学分册学》, 2000 年2 月第27卷第1期

[3] 何裕民，《癌症只是慢性病：何裕民教授抗癌新视点（第2版）》，上海科学技术出版社

[4] BALKWILL F.MANTOVANI A Inflammation and cancer：back to Virchow？[J].Lancent，2001，357（9255）：539-545

[5] 何裕民，肿瘤治疗中的人文窘境及其对策，《医学与哲学：人文社会医学版》2013年 第9期

（环球医学编辑：贾朝娟 ）