胃癌转化性治疗是与非—优医迈专家视角

近年来药物治疗特别是靶向药物的治疗疗效明显提高，对于部分局部进展期胃癌患者，初始评估不能手术根治性切除，如T4b或淋巴结转移范围大，超出手术范围，可以通过药物治疗或结合放化疗使之降期，重新获得根治性切除机会。同时手术、放疗、介入治疗等局部治疗手段在姑息治疗领域也越来越受到关注。另局限部位的转移如肝转移、卵巢甚至局限性腹膜等特殊部位转移，吻合口复发、腹壁切口种植转移等，药物治疗得到控制后，少部分甚至转化为获得手术根治性切除机会。但至今由于缺乏足够询证医学证据，国内外对于复发转移胃癌患者的局部治疗干预无法达成共识，国内对此类患者的治疗也比较混乱，所以希望能通过文献复习、临床研究的解读结合临床实践，以期探讨转化治疗的优势与问题、探讨局部治疗在晚期胃癌综合治疗中的价值、应用时机和存在的问题以及与药物治疗之间的关系。

一、胃癌转化性治疗优势

近年来对于新辅助治疗的逐步认可，使之扩展到部分初始评估不能手术根治性切除的局部进展期胃癌患者，如T4b或淋巴结转移范围大，超出手术切除范围，不能达到R0切除，通过药物治疗或结合放化疗后使之降期，可能会重新获得根治性切除机会。同时或异时性单发肝转移患者，这些患者的转化治疗机会较多，对药物治疗疗效较好，且由于结直肠癌肝转移手术治疗的进步，也促进了胃癌肝转移的综合治疗。这部分患者是否存在肝外转移，且能否达到R0切除，特别是对药物治疗的疗效是影响预后的主要指标，甚至可以成为判断是否进行手术治疗的风向标。这样的报道较多，虽然没有相关大样本随机对照研究，但系列回顾性以及单组开放的临床研究证实，化疗或放化疗可以使原本失去手术根治机会的患者再次获得R0切除机会，使患者获得长期生存的机会。对此国内外基本认可，但由于对是采用放化疗还是化疗手段没有共识，且如何选择合适的患者没有统一标准，所以仍需要开展前瞻性随机对照性临床研究，相信随着精准医疗的发展，越来越多的胃癌患者从药物联合治疗中获益、降期，获得手术机会也就越多。

日本学者Yamamoto一项研究表明（Oncology，2013 85:241-247）化疗PR患者手术后生存期优于SD患者，更优于PD患者，而PD患者生存期不及单独化疗者，所以不推荐PD患者再接受手术治疗。这些患者手术时更强调R0切除，R1切除者获益不明确，R2切除者不获益。

二、胃癌转化性治疗争议

争议最大的就是姑息性手术，是否应该进行姑息性胃或转移灶的切除目前存在争议，这是由于早期的研究提示术后高发的死亡率，延长患者的住院时间并且生活治疗较差等。但是由于技术的进步，近年来的研究报道的手术相关死亡率已降低至1.6-9%[1，2]，与胃癌根治术无明显差异。死亡率的降低主要与技术进步、手术器械的改良、恰当的选择病人、围手术期治疗的改进等方面相关。但姑息手术的适应症、手术方式大多来自于临床医生的判断，多来自单中心回顾性研究，缺乏相关的对照研究数据，所以各个研究中心之间存在较大的偏倚。

姑息性原发灶切除术的目的主要在于减少肿瘤出血、穿孔、梗阻的风险，以及通过降低肿瘤负荷推测可能可以延长生存。Lupascu等人[3]报道55例接受姑息胃癌手术患者。使用化疗的未手术患者的中位生存时间是6.4个月，单独行姑息手术的中位生存时间是8.9个月，二者无统计学差异。但姑息手术+化疗的患者中位生存时间明显延长，达到17.8个月。故作者认为姑息手术联合化疗可以提高IV期患者的生存时间。同样，Sougioultzis等人[4]回顾分析了311例IV期接受姑息化疗的患者，其中218例行姑息性胃切除术，发现姑息性胃切除术序贯联合化疗可以提高生存时间。但由于为非随机对照研究，非手术组患者一般状况较差，肿瘤负荷大，根本没有任何手术机会，所以必然影响结果分析。所以对于没有出血穿孔梗阻风险的患者，单独姑息切除原发灶，目前多不接受。

日本与韩国联合进行一项III期前瞻性随机对照研究REGATTA试验，入组无法治愈的晚期胃癌患者，但只有一个远处转移部位（可以是肝脏、腹膜以及主动脉旁淋巴结转移）。对比手术联合化疗以及单纯化疗，化疗采用S-1+顺铂的方案，主要研究终点为总生存时间，次要研究终点为副反应以及PFS[5]。此试验结果失败，引发大家更多争议。但仔细分析其临床研究的设计发现，对初始失去手术治疗机会的胃癌患者，包括H1/P1/M1患者，直接随机分为化疗后手术组合直接手术组，结果是两组生存期无差别。而大家都知道转移性的晚期胃癌患者，不同类型、不同转移部位其处理是不同的，而且对治疗反应也是不同的，这期间不加仔细评估或根据不同部位分层，只采用单一手段肯定难以适应各样患者，如果在化疗后通过多学科再评估后分组，也许结果会有所不同，所以此试验开始后进行缓慢，至164例时不得不终止。

对于女性患者来说，胃癌易转移至卵巢，称为Krukenberg瘤。该肿瘤的病理类型、临床表现等均具有其特殊性，并且患者的预后较差。先前的研究证实对于无其他远处转移灶的胃癌患者，异时性卵巢转移完整的切除可以延长生存时间[6，7]。但也有人认为这种积极的手术方式对于肠癌卵巢转移的患者更获益，而胃癌患者获益则不明显[8，9]。行转移灶手术切除的中位生存时间为12-13个月。故目前尚无明确证据证明对于Krukenberg肿瘤行积极的手术治疗可以明显延长患者的生存时间，但是对于有症状——如压迫、腹水等，以及其它部位没有转移或对化疗后其它部位病灶得到很好控制的胃癌患者，行双附件+网膜切除术有可能缓解症状，延缓腹水出现的时间，以提高患者的生活质量，但这其中对患者的选择以及对药物治疗的反应需要多个学科参与诊疗和评估才可能实现。

术后复发的患者二次手术问题，Young等人[10]回顾性分析了61例术后复发的患者，其中15例存在残胃复发、肝脏以及卵巢转移的患者达到完全切除，该部分患者的生存明显长于其它患者，中位生存期达到52.2个月。对于部分可以达到再次根治手术，且患者一般状况可以耐受二次手术的患者，应当进行多学科讨论，评估患者手术的风险及获益，特别是手术前治疗的选择，包括药物与放疗，能否创造手术机会、手术风险评估、术后复发转移得到预防以及是否优于单纯放化疗尚待研究证实，这些都是需要我们面对的临床关键问题。

另少有文献报道对于转移病灶较局限的胃癌患者，放疗的作用，放疗目的是缓解症状，症状的改善可以直接影响到患者的生活质量，并且通过局部控制达到降低死亡率的目的。我们的回顾性研究发现，对于放疗野可以覆盖所有肿瘤靶区的患者，化疗后采用区域放疗可以明显改善患者生存，而对于不能覆盖所有肿瘤区域者，则无明显改善但对改善症状有一定的作用，这与Kim等人[11]报道的一致：37例姑息放疗的胃癌患者，控制出血、吞咽困难/梗阻、疼痛的比例达到70%、81%以及86%，这部分患者的中位生存时间为5.2个月，但是同步放化疗的患者的中位生存时间明显长于未同步的患者（6.7 VS 2.4个月）。Tey等人[12]回顾分析了化疗失败的有症状的33例胃癌患者使用单纯放疗控制症状，同样基本使用30GY/10f，54.3%的出血患者，25%梗阻患者及25%的疼痛患者症状缓解，并且症状持续缓解是时间在100天以上。所以对于只存在局部区域淋巴结复发转移的患者，单纯行放疗治疗，可以明显延长患者的生存时间。而对于同时合并远处淋巴结转移以及脏器转移的患者，目前仍无证据证明放疗可以延长生存。而对于胃癌原发灶出现症状，尤其是出血的患者，在无法耐受化疗或者化疗无效的情况下，可以使用放疗作为控制症状的手段之一。但放化疗联合并且之后继续行全身化疗仍是必要的。

三、未来方向——多学科综合治疗

晚期胃癌患者目前仍是以化疗为主的综合治疗，但药物治疗可以使部分患者转化为可以接受局部治疗的人群，对于患者的选择以及治疗疗效的评估、以及如何选择局部治疗尤为重要，多学科参与诊疗尤为重要。而且药物治疗也有其两面性，既要考虑药物合理选择又要考虑随时评价局部治疗机会和时机，同时通过患者对治疗的反应来预测患者治疗预后以及后续治疗的风险。我们要关注各种局部治疗不同的特点，对于各种转移要有相应的局部治疗方案。这样通过排除最少的干扰因素以判断转化治疗后这些局部治疗是否可能有效。但将这些治疗恰当结合起来，这就需要肿瘤内科医生与外科、放疗科以及其他相关科室携起手来，进行多学科讨论以及后期随访，并结合选择精准医疗手段如基因分型、分子标志物、实时动态监测等研究手段进行转化研究，才能真正实现晚期胃癌个体化治疗、

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