糖尿病是威胁人类健康的最重要的非传染性疾病之一，全球近4亿人患病。在强调“以患者为中心”、“个体化治疗”的今天，血糖管理不再是单纯的降糖治疗，还需要兼顾药物的安全性，例如低血糖风险、体重增加风险。

糖尿病还是重要的心血管系统危险因素，大部分糖尿病患者死于心血管并发症，因此美国食品药品监督管理局（FDA）提出需要严控2型糖尿病治疗药物的心血管安全性，并于2008年发布了降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则。

新型降糖药物DPP-4抑制剂具有良好的降糖疗效和全面的安全性，近年来开展了一系列心血管安全性研究，尽管这些研究的研究设计、基线入组人群和随访时间有所差异，但均证实了这类药物整体心血管安全性良好，主要终点达到与安慰剂的非劣效性。研究中DPP-4抑制剂与安慰剂的实际HbA1c差异不大，均在0.4%以内，排除了降糖带来的额外的心血管获益。下面我们将逐一解读目前DPP-4抑制剂已发表的心血管安全性研究，以期带来新的启示。

SAVOR-TIMI 53研究【1】在全球26个国家788个医疗中心开展，是一项随机、双盲、安慰剂对照的4期研究，共纳入16492例2型糖尿病患者（糖化血红蛋白6.5%～12.0%），这些患者年龄≥40岁且有心血管疾病史，或年龄≥55岁（男性）或≥60岁（女性）且有至少1项心血管危险因素。随机接受沙格列汀或安慰剂治疗，医生可根据患者情况调整其他降糖或心血管药物的使用。研究的目的是评估沙格列汀治疗伴心血管并发症高风险的2型糖尿病患者的心血管安全性与疗效。主要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的复合终点。

研究中位随访时间为2.1年，最长随访时间为2.9年，总计1222例患者发生主要终点事件，其中沙格列汀组613例（发生率为7.3%，3.7/100患者年），安慰剂组609例（发生率为7.2%，3.7/100患者年），危险比（HR）为1.00（95% CI 0.89～1.12，优效性分析P=0.99，非劣效性分析P＜0.001），研究证实了沙格列汀的心血管安全性，与安慰剂相比，在常规方案中加用沙格列汀不增加包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中在内的主要复合终点的风险。但是研究发现沙格列汀组与安慰剂组相比增加了因心衰而住院的风险（3.5%比2.8%，HR1.27，95% CI 1.07～1.21，P=0.007），这一数据引起了人们对高风险人群的广泛关注。

沙格列汀增加心衰致住院风险的原因尚不清楚，SAVOR研究组于2014年发表了心衰风险相关的报告【2】，提示心衰风险增高可能与N末端B型钠尿肽（NT-proBNP）水平相关。报告指出心衰致住院风险的最大增量出现在研究早期，沙格列汀与安慰剂相比6个月时HR为1.80（95% CI 1.29～2.55，P=0.001），12个月时HR为1.46（95% CI 1.15～1.88，P=0.002）。此外，研究指出有心衰史、肾小球滤过率预计值≤60ml/min或基线时N末端B型钠尿肽（NT-proBNP）升高的患者属于高风险人群。

EXAMINE研究【3】与SAVOR-TIMI 53研究同期发表，该研究在全球49个国家898个医疗中心开展，是一项随机、双盲研究，共纳入5380例2型糖尿病患者（糖化血红蛋白6.5%～11.0%），这些患者在随机分组前15至90天内发生急性冠脉综合征，包括急性心肌梗死和需要住院的不稳定型心绞痛，入组后在常规治疗的基础上随机加用阿格列汀或安慰剂。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。

研究随访时间40个月（中位随访时间18个月），总计621例患者发生主要终点事件，其中阿格列汀组305例（发生率为11.3%），安慰剂组316例（发生率为11.8%），HR 0.96（单侧重复置信区间上限为1.16，优效性分析P=0.32，非劣效性分析P＜0.001）。在近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者中，该研究证实阿格列汀具有良好的心血管安全性。

由于SAVOR研究引起了人们对DPP-4抑制剂心衰潜在风险的关注，EXAMINE研究组于2015年在《柳叶刀》（The Lancet）上发表了后续分析【4】，结果显示阿格列汀组心衰致住院率为3.9%，安慰剂组为3.3%，没有统计学差异（HR 1.19，95% CI –0.90～1.58，P=0.22）。在事后分析（Post-hoc analysis）中，研究发现阿格列汀不增加基线时有心衰史的患者心衰致住院风险（HR 1.00，95% CI 0.71～1.42，P=0.996），但在基线时无心衰史的患者中，阿格列汀组心衰致住院风险高于安慰剂组（2.2%比1.3%，HR 1.76，95% CI 1.07～2.90，P=0.026），研究认为这可能是偶然事件（due to chance）。与SAVOR研究的心衰风险报告相似，EXAMINE研究同样发现心衰致住院风险随基线脑钠肽（BNP）水平升高而升高，但阿格列汀组和安慰剂组6个月时NT-proBNP水平与基线相比均显著降低，组间无统计学差异。

基于以上研究的心衰致住院风险结果，近期FDA对沙格列汀和阿格列汀发出了药物安全通讯【5】，表示含有这两种成分的药物可能增加心力衰竭风险，尤其是患有心脏或肾脏疾病的2型糖尿病患者，建议增加安全警示标签。FDA建议服药患者在停药前先与医生沟通，若出现心衰相关的体征或症状应立即咨询医生。

TECOS研究是西格列汀的心血管安全性研究。2015年ADA年会公布了TECOS研究的完整数据，该研究证实西格列汀具有良好的心血管安全性且不增加心衰致住院风险。

TECOS研究【6】在全球38个国家673个医疗中心开展，是一项随机、双盲的安慰剂对照研究，目的是评价在常规治疗的基础上加用西格列汀的长期心血管安全性。该研究共纳入14735例≥50岁有心血管疾病史的2型糖尿病患者（糖化血红蛋白6.5%～8.0%），随机接受西格列汀或安慰剂治疗，医生可根据患者情况调整其他降糖药物的使用。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛的复合终点。由于TECOS研究纳入了22%的亚洲患者，其结果对我国临床实践意义重大。

TECOS研究中位随访时间为3年，最长随访时间为5.7年，研究证实了西格列汀与安慰剂相比在心血管事件上的非劣效性，在遵循方案（PP）人群中，西格列汀组和安慰剂组均有695例患者发生主要终点事件，发生率均为9.6%（HR 0.98，95% CI 0.88-1.09，非劣效性分析P＜0.001），这一结果在意向治疗（ITT）人群中同样获得了证实，西格列汀组发生率为11.4%，安慰剂组为11.6%（HR 0.98，95% CI 0.88-1.08，优效性分析P=0.65）。

对于备受人们关注的心衰致住院风险，西格列汀与安慰剂没有统计学差异，两组的心衰致住院率均为3.1%（ITT人群中HR 1.00，95% CI 0.83～1.20，P=0.98）。

在今年4月的《美国医学会杂志•心脏病学》（JAMA Cardiology）上，TECOS研究组发表了西格列汀与心衰致住院（hHF）及相关结果的二级数据分析【7】，该分析进一步证实了西格列汀的心血管安全性，西格列汀不增加hHF风险。西格列汀组和安慰剂组首次hHF没有统计学差异（未校正值均为3.1%，HR 1.00，95% CI 0.83～1.19，P=0.95），累积hHF次数也没有统计学差异（345次比347次，HR 1.00，95% CI 0.80～1.25）。在亚组分析中，包括hHF高风险患者（例如有心衰史、肾功能不全、使用胰岛素和高HbA1c水平或老年患者），均未观察到心衰风险升高。

血糖管理不再是单纯的降糖治疗，还应该考虑药物的安全性以及多种危险因素的控制。DPP-4抑制剂是一类综合评价比较好的药物，它通过增加2型糖尿病患者体内活性肠促胰素的水平，延长其作用时间，来达到改善血糖控制的目的，具有全面降糖的效果，在血糖的全程管理中具有重要意义，早期可配合饮食和运动，二甲双胍控制不佳的患者也可联合DPP-4抑制剂来进一步改善血糖控制。由于DPP-4抑制剂是以葡萄糖浓度依赖的方式来发挥作用，使用过程中较少引起低血糖。其对体重的影响为中性，通常不增加患者体重。

DPP-4抑制剂已发表的三项心血管安全性研究均证实了这类药物良好的心血管安全性，在常规治疗的基础上加用DPP-4抑制剂与安慰剂相比不增加心血管事件风险。由于一些疑点还在讨论中，沙格列汀及阿格列汀在特定人群中可能增加心衰住院风险，因此在已有心衰的糖尿病患者中，应当谨慎使用。

参考文献：

1. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med,2013,369(14):1317-1326.

2. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al.SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation,2014,130(18):1579-1588.

3. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.EXAMINE Investigators.Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med,2013,369(14):1327-1335.

4. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al.EXAMINE Investigators.Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial.Lancet,2015, 385(9982):2067-2076.

5. FDA Drug Safety Communication: FDAadds warnings about heart failure riskto labels of type 2 diabetes medicinescontaining saxagliptin and alogliptin. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm486096.htm)

6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med,2015,373(3):232-242.

7. McGuire DK,deWerf FV, Armstrong PW, et al.for the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) Study Group. Association BetweenSitagliptin Use and Heart FailureHospitalization and Related Outcomesin Type 2 Diabetes Mellitus - Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology. Published online April 13, 2016.doi:10.1001/jamacardio.2016.0103.

主任医师，博士生及博士后导师。中日医院内分泌代谢病中心主任，中日医院大内科教研室主任，曾任学术委员会主任，曾任中日医院大内科主任。曾任中华医学会糖尿病分会主任委员，现任中华医学会糖尿病分会荣誉主任委员，亚洲糖尿病学会（AASD）副主席，中央保健会诊专家。曾任《中华糖尿病杂志》主编，现任荣誉主编；Journal of  Diabetes  Investigation 执行编委；Journal of  Diabetes编委；《中华内分泌代谢杂志》等多家杂志编委。曾获全国系统巾帼英雄、三八红旗手等称号；2012获得北京市科技进步一等奖，中华医学会科技进步二等奖；2012年度全国卫生系统先进个人；2013年获首届亚洲糖尿病学会（AASD）糖尿病流行病学奖；2015年中华医学会糖尿病分会科学贡献奖；2015年获中国医师协会-医师报医学贡献专家。已发表在国内、外核心期刊论文450余篇，包括 the New England Journal of Medicine、the Lancet Diabetes & Endocrinology、British Medical Journal、Circulation、European Heart Journal、Diabetes Care等。

相关链接：

1、2型糖尿病合并心血管疾病患者添加西格列汀不增加心血管事件风险

2、西格列汀和阿格列汀的降糖机制或不同

3、DPP-4抑制剂对糖尿病患者心血管事件的影响：一项meta分析