目前宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染密切相关，持续性高危型HPV感染是导致宫颈癌的最主要原因，是目前WHO明确的与感染有关的癌症。全世界每年约有50万新增病例，而我国每年约有12.5万新增病例。
 
对于早期宫颈癌，手术、放疗以及化疗是其最主要的治疗手段，且治疗效果较好，然而随着肿瘤体积的增大，治疗有效率逐渐下降，30%～70%局部进展期宫颈癌患者会出现局部复发，伴或不伴随远处转移，而对于局部进展期和转移性宫颈癌传统治疗的疗效十分有限，其5年生存率仅为57.1%和17.3%。如何改善目前宫颈癌的治疗现状，提高患者的生存率、生存质量甚至保留年轻患者的生育功能，均有待进一步研究，而随着分子细胞生物学、细胞生物学和免疫学的研究进展，免疫治疗已逐渐成为宫颈癌的第四种治疗模式，成为目前医学研究的热点。
 
一、治疗宫颈癌 针对E6/E7基因的免疫疫苗正在火热研究中
 
人乳头瘤病毒是宫颈癌的重要致病因素，研究发现90%左右宫颈癌患者中可检测到HPV，尤其是HPV16、18、31、33、45、58型为宫颈癌的高危型，与宫颈癌关系密切。HPV是DNA病毒，其基因按功能不同分为早期编码区（E区）、晚期编码区（L区）和上游调节控制区（URR区）。其中，E区编码产物E6、E7是宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌发病的高危因素，E6能诱发P53降解，E7能抑制Rb的抑癌功能，因此在宫颈癌治疗方面针对E6/E7基因的免疫疫苗已成为近年研究热点。目前治疗性疫苗分为载体疫苗、核酸疫苗和多肽疫苗等几大类。
 
1.载体疫苗：载体疫苗是将编码肿瘤特异性免疫原的基因插入载体（减毒的病毒或细菌）基因组中，接种后感染靶细胞，在细胞内表达目的抗原，持续诱发机体产生体液免疫和细胞免疫。1996年首例重组载体疫苗是将HPV16/18的E6/7基因重组到痘苗病毒载体上，并对晚期宫颈癌患者进行皮下免疫接种治疗，在8例患者中，有3例出现有免疫获得的HPV特异性抗体反应，其中1例还检测到HPV特异的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），有2例患者肿瘤消失，证实了重组载体疫苗治疗宫颈癌的有效性和安全性。但是以痘苗病毒做载体有可能诱导机体产生针对痘苗病毒衣壳蛋白的中和性抗体，并存有将重组基因整合到宿主细胞基因组的危险，现多用改良型痘苗病毒安卡拉（modified vacciniavirus Ankara，MVA）或α病毒如委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitisvirus，VEE）、塞姆利基森林病毒（Semliki forest virus，SFV），其在细胞溶质中复制RNA，可明显降低HPV E6/E7整合到宿主基因组的危险。在一项Ⅲ期临床试验中，直接注射使用MVA E2病毒颗粒，1176例上皮内瘤变女性患者中有89.3%在治疗后完全消除病变，2.4%病变减少至CINⅠ，且无明显不良反应；Cassetti等将HPV16 E6/E7基因进行点突变组装到VEE载体上，免疫治疗HPV16相关的肿瘤小鼠模型，结果在小鼠体内诱导出针对E7的CTL反应，并使小鼠体内肿瘤消退；Daemen等用SFV作载体，可以提高E6/E7融合蛋白的产量，使被免疫的鼠CTL反应增强并使生长的肿瘤消退。
 
除了病毒载体外，减毒菌株是另一种抗原决定簇的良好载体，可诱导免疫反应。Hallez等将HPV16 E7基因进行点突变再重组到流感杆菌载体上，对8例HPV阳性的宫颈上皮内瘤样病变患者进行肌肉内注射，在部分患者体内可产生针对E7的CTL反应和免疫球蛋白IgG。用活性减毒的李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）作为载体的疫苗ADXS11-001能表达具有免疫学活性的HPV16 E7-LLO（listeriolysin O），已有Ⅱ期临床试验证明其在复发宫颈癌中有临床反应。另有Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT 02164461）评估高剂量ADXS11-001在转移或复发性宫颈癌中的耐受性、安全性、肿瘤反应以及无进展生存期，同时还有Ⅲ期临床试验（NCT 02853604）评估在高风险的局部进展期宫颈癌中，根治性同步放化疗后辅助使用ADXS11-001是否对无病生存期有影响。重组载体疫苗的临床疗效及安全性还有待进一步验证，但其方法非常简便，值得进一步开发。
 
2.核酸疫苗：又称基因疫苗，就是把编码特定抗原的基因克隆到真核质粒表达载体上，然后将重组的质粒DNA经注射等途径进入机体，重组质粒可转染宿主细胞，使外源基因在活体内表达，刺激机体产生抗原特性的体液及细胞免疫反应。其优点是制备简单，安全、性质稳定，但对裸DNA疫苗而言，免疫原性并不满意，且若疫苗含有完整的E6/E7基因片段，则有导致细胞转化的风险。
 
有研究发现，一些细胞内连接方式能增强DNA疫苗的免疫原性，这些细胞内靶策略包括结核杆菌热休克蛋白70、钙网织蛋白、溶酶体相关膜蛋白等，DNA疫苗E7抗原与上述分子结合后，可明显增强E7特异性的CD8+T细胞反应和抗肿瘤作用。细胞间抗原扩散也可进一步增加疫苗的免疫原性，另外可对疫苗进行包裹，Garcia等用可降解的ZYC101颗粒包裹HPV16/18的E6/E7 DNA治疗CIN2/3患者取得良好效果。有研究表明，可通过突变E6/E7中P53/Rb的结合位点或改变基因序列以表达特定的HLA表位但不产生抗原蛋白来避免细胞转化的风险。DNA疫苗VGX-3100是首个被证实对HPV16/18感染的CINⅡ/Ⅲ有效的治疗性疫苗，另有关于VGX-3100在宫颈癌中治疗效果的Ⅰ/ⅡA期临床研究（NCT02172911）以评估该疫苗的有效性、安全性、耐受性和免疫原性。
 
3.多肽疫苗：其原理是将病毒编码的蛋白产物直接输注到体内以促发CTL反应，再由CTL分泌穿孔素、颗粒酶或Fas/FasL途径杀伤肿瘤细胞。因而肽类疫苗必须具备能被T细胞识别的特异性抗原表位及免疫原性的特性，而HLA-A2是人类最常见的MHC I类分子，是基于CTL免疫治疗最重要的限制因素。多肽疫苗具有安全性强和易于生产的优点，但其较弱的免疫原性及MHC限制性是用于临床前必须克服的问题。而有研究表明，使用佐剂、选择有效的免疫方式（如应用DC）可以提高其免疫原性。Van Driel等应用HPV16 E多肽和pan-DR辅助多肽的复合疫苗免疫19例晚期宫颈癌患者，其中2例病变在1年内维持静止状态，2例在随后的辅助化疗后肿瘤消退，且治疗中无明显毒副反应。Tsuda等用HPV多肽疫苗接种5例HLA-A2阳性复发性晚期宫颈癌患者，其中3例HPV特异性的CTL反应增强并且肿瘤明显消退。
 
多肽疫苗部分已进入临床Ⅰ～Ⅱ期实验，并取得了一定的效果，Ⅱ期临床试验已证实，用HPV16 E7与牛分枝杆菌热休克蛋白（HSP65）连接制成的疫苗SGN-00101可诱导CINⅡ～Ⅲ的消退。一项多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02128126）正在探究HPV 16 E6/E7合成长肽疫苗（ISA101/ISA101b）在治疗HPV阳性的进展期或复发宫颈癌患者中的安全性和免疫效应。目前大多数治疗性疫苗以E6/E7癌蛋白为靶点，而近期有一些以E5为靶点的免疫治疗研究证实以E5为靶点的肽疫苗具有诱导免疫反应和肿瘤抑制作用，但其临床意义及运用还有待进一步探索。多肽疫苗随访情况良好，但其最佳免疫途径，免疫剂量等问题需进一步研究解决，并期待有进一步的研究可以进入Ⅲ期临床试验以及临床应用。
 
二、CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌 前景广阔
 
CTL相关蛋白4（CTLA-4）与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的CD86/80，而CTLA-4与CD86结合是传递抑制信号，抑制T细胞增殖，增加活化阈值。程序性死亡蛋白1（PD-1）是T细胞上主要存在的一种抑制性受体，其与程序性死亡配体1（PD-L1）相互作用，可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌，PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生，近期基于CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂免疫治疗已成为研究热点。
 
抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab被FDA批准用于晚期不能切除黑色素瘤患者的一线治疗（联合Nivolumab）以及Ⅲ期黑色素瘤患者术后的辅助治疗。在宫颈癌中，有将Ipilimumab用于进展期宫颈癌患者放化疗后的辅助治疗的Ⅰ期临床研究（NCT 01711515）以及包括用于转移性或复发性HPV+宫颈癌的Ⅱ期临床研究（NCT 01693783）等。
 
PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白，与宫颈癌的发生发展及预后密切相关，在95%的CIN和80%的宫颈鳞状细胞癌中可以检测到PD-L1表达，但在正常的宫颈上皮细胞中检测不到，且有研究表明编码PD-L1的基因在宫颈肿瘤中是扩增的。肿瘤细胞表面高表达PD-L1，与T细胞上的受体PD-1结合后，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能。因此，如果从源头上阻断PD-1/PD-L1信号通路的激活，便可以增强肿瘤免疫治疗效应。目前，FDA已批准上市的PD-1/PD-L1抗体已达5个，分别是PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab及PD-L1抗体Atezolizumab、Avelumab、Imfinzi，并且这些抗体已逐渐在黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、头颈部鳞癌及尿路上皮癌等多种实体瘤的临床试验中取得较好的疗效，且毒副作用低。
 
尽管以PD-1/PD-L1抗体来治疗宫颈癌的临床试验不多，但随着以其为靶点的免疫治疗研究日益深入，必将在宫颈癌的治疗中发挥重要作用。Ⅰ期临床试验KEYNOTE-028（NCT 02054806）证实，Pembrolizumab在既往系统性治疗失败、表达PD-L1的进展期宫颈鳞癌患者中的安全性和有效性，Ⅱ期试验KEYNOTE-158（NCT02628067）初步结果显示，随着随访时间延长，ORR有所提高。另有Ⅱ期临床试验NCT 02635360评价Pembrolizumab联合放化疗对局部进展期患者的安全性和效应性。CheckMate 358（NCT 02488759）是一项对Nivolumab及其联合治疗在复发或转移的HPV相关癌症患者中安全性和有效性的单臂、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究，中位时间为31周的随访显示，19例宫颈癌患者有1例CR、4例PR。
 
抗PD-1单抗Pembrolizumab 2017年5月还被FDA批准用于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，打破了根据肿瘤来源的传统治疗方式。2017年10月美国国立综合癌症网络（NCCN）公布的2018年第一版宫颈癌指南中已将Pembrolizumab作为MSI-H/dMMR型的复发或转移宫颈癌的二线治疗推荐（证据级别：2B），但高级别的临床证据还在探究中。
 
Atezolizumab（MPDL3280A）是一种抗PD-L1单抗，有体外实验发现，Atezolizumab可增加细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）与树突状细胞（DCs）对宫颈癌细胞的杀伤作用。Ⅱ期临床试验NCT 02921269正在研究其与抗血管生成药物贝伐单抗合用对复发、持续性或转移性宫颈癌的临床疗效。
 
在近期的恶性肿瘤免疫治疗研究中，免疫检查点阻断抗体获得了突破性进展，很可能成为宫颈癌治疗的有效措施。虽然具体调控机制及在宫颈癌中的应用尚需要大量的研究来证实，但其具有更广阔的前景，能给更多的宫颈癌患者带来希望。
 
三、树突细胞免疫治疗宫颈癌初探 缺乏临床效应
 
肿瘤的细胞免疫主要是T细胞免疫，而细胞免疫依赖于有效的抗原呈递，树突细胞（dendritic cell，DC）是体内唯一能激活初始型T细胞、功能最强大的抗原呈递细胞。既往研究发现宫颈癌患者DC浸润程度与肿瘤预后呈正相关，在HPV相关肿瘤局部增加DC数量可抑制肿瘤进展，有研究表明，用肿瘤抗原致敏的树突状细胞可以诱导动物体内保护性和治疗性抗肿瘤免疫反应。目前主要利用载体转染HPV基因至DC以增强其免疫诱导作用，再将致敏DC回输入体内，诱导出特异性的CTL，继而识别溶解表达HPV E6/E7产物的宫颈肿瘤细胞。Muder-spach利用HPV E7致敏DC治疗18例HPV16（+）CIN3患者，结果12例宫颈涂片HPV转阴，6例CIN好转，3例宫颈CIN转为正常上皮，HPV转阴性。Chiriva-Internati将HPV16 E6/E7基因转染至DC，在7天内可诱导产生显著的CTL抗肿瘤效应。Ferrara用重组HPV16 E7或HPV18 E7癌蛋白的自体DC输注给15例复发或进展的宫颈癌患者，耐受性良好，其中4例检测到特异性T细胞，可惜并没有明显临床反应。Santin也对复发及难治性宫颈癌进行了DC免疫治疗，其中部分病例检测到血清学效应，但无明显临床反应。目前树突细胞免疫治疗缺乏临床效应，且转导效率低、终末分化的DC不能在体外扩增、树突细胞寿命有限等原因，所有此类治疗仍有较大的局限性，需待进一步研究改善。
 
四、过继细胞疗法用于宫颈癌 LAK、TIL、CTL、NK显神通
 
过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）是指通过给肿瘤患者输注具有抗肿瘤免疫效应细胞的方法，使受体获得或增强抗肿瘤应答效应。目前可用于过继细胞免疫治疗的活性细胞有：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK细胞）等。
 
临床前期试验发现过继T细胞有非常显著的抗HPV相关移植瘤作用，宫颈癌患者血循环中特异性CTL较低，而通过获得HPV抗原特异性CTL，可实现T细胞过继免疫治疗。有研究表明，用HPV16 E7特异性TCR基因体外转染来自宫颈癌患者外周血的CD8+T细胞并进一步克隆，并证实转基因的CD8+T细胞可以识别HPV16 E7多肽并具有HPV16 E7特异性的杀伤活性。另有研究者从健康人外周血分离出单个核细胞，然后用HPV16 E6多肽体外刺激获得HPV16 E6特异性的多克隆CD4+T细胞，从而进一步用于临床。有研究表明，单次输注HPV16 E6和E7反应性TIL后，在9例转移性宫颈癌患者中观察到2例CR和1例PR。
 
五、细胞因子免疫治疗宫颈癌 多与其他疗法或药物联用
 
细胞因子（cytokines，CK）是由免疫细胞及其相关细胞产生的一种可溶性蛋白，其用于免疫治疗是基于其对免疫反应具有调控作用，可以提高抗原呈递作用，激活免疫细胞，并能直接抑制肿瘤细胞增殖、转移的功能，是肿瘤免疫治疗的重要手段。
 
目前可用于宫颈癌治疗的细胞因子主要有白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、胸腺肽、集落细胞刺激因子（CSF）等，而其一般与其他治疗方法或药物联合应，既可以全身应用，也可以局部应用。细胞因子免疫治疗的具体机制非常复杂，目前尚不完全清楚，还有待进一步研究阐明。
 
六、因缺乏理想单抗靶点 单克隆抗体尚未应用于宫颈癌
 
在乳腺癌、卵巢癌等多个瘤种中，目前都已利用单克隆抗体同肿瘤细胞特异性结合的之一特性，将携带毒素的单克隆抗体制成生物导弹，从而高选择的杀伤肿瘤细胞，而双功能抗体可以连接肿瘤细胞和免疫杀伤细胞，更加提高其杀伤效率。然而宫颈癌细胞由于缺乏理想的单抗靶点，目前尚无应用于宫颈癌的单克隆抗体治疗，但随着对宫颈癌的进一步认识和对单克隆抗体技术的进一步完善，这种方法将来会有广阔的应用前景。
 
七、宫颈癌免疫治疗 未来可期
 
关于宫颈癌的免疫治疗目前在动物及部分临床试验中已取得初步成效，但由于样本量较少加之机体免疫机制非常复杂，对于某一种免疫治疗方法的确切临床效果还是难以评估，离其真正成为常规治疗手段还有一定距离。但随着分子生物学和免疫学的发展，许多临床试验正在进行，相信未来宫颈癌免疫治疗的发展会更加广阔，在手术、化疗、放疗、免疫治疗等多种治疗方法的合理使用下，宫颈癌患者必将能够有更多的临床获益。
 
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