随着急诊医疗体系和生命支持技术不断发展，心搏骤停（cardiac arrest，CA）患者心肺复苏的成功率可达到13%～59%，但总体临床结局令人沮丧。存活的患者中有40%～50%出现不同程度的神经功能障碍，包括顺行性记忆缺失、学习困难、情绪和社会行为改变、抑郁，严重的出现昏迷，持续植物状态，增加了社会医疗负担和影响患者的生存质量。因此，脑保护应是恢复自主循环（return of spontaneous circulation，ROSC）的CA患者的治疗重点，而低温治疗可能是脑保护的有效手段，本文将对近年来低温治疗的相关证据研究进行评价。
 
一、缺血缺氧性脑病与脑复苏低温治疗的病理生理
 
心搏骤停患者脑损伤的过程主要分为三个阶段[1]。第一阶段是由于心脏停搏引起的“无血流”状态所致的缺血期损伤（intra-ischemic injury），在该阶段，细胞因为缺血出现能量衰竭，细胞膜去极化，兴奋性氨基酸释放以及细胞内钙离子超载。随着“无灌注”或“低灌注”时间的延长，细胞将会出现不可逆性损伤。第二阶段是早期再灌注损伤（immediate reperfusion injury），出现在自主循环恢复之后。表现为氧化磷酸化过程导致的活性氧自由基生成，线粒体钙超载，线粒体通透性增高，触发细胞凋亡通路。第三阶段是迟发性再灌注损伤（delayed post-reperfusion injury），由于继发性神经元钙超载，病理性蛋白酶激活，从而干预基因表达，激活炎症反应。该阶段通常持续数天。而低温治疗可能是上述三个阶段的潜在干预靶点。
 
低温治疗被认为可以改善自主循环恢复患者的神经学预后。研究[2,3]表明，使用低温治疗时，血温每降低1℃，全脑血流和脑氧耗可降低7%～8%。由此，脑代谢率下降可以有效减少缺氧带来的脑损伤。此外，低温治疗可以通过影响细胞凋亡通路减少脑损伤。一条是由线粒体介导的内源性通路，另一条是由胞外受体介导的外源性通路。同时，低温治疗可以降低炎性反应和减少氧自由基产生，并减少因缺血再灌注损伤导致血脑屏障受损和血管通透性增加所引起的脑水肿。
 
二、脑复苏低温治疗的证据
 
欧洲的一项随机对照研究[4]共纳入275例原发可除颤心律的院外心搏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）成人复苏患者。患者随机分配至目标体温管理（TTM）组（目标体温：32～34℃；启动时机：在医院恢复自主循环后；维持时间：24小时）和常温对照组。研究显示，TTM组内神经学预后更佳（CPC评分1～2分：55% vs. 39%，RR=1.4，95%CI 1.08～1.81），6个月内病死率更低（41% vs. 55%，RR=0.74，95%CI 0.58～0.95）。值得一提的是，在常温对照组患者体温并未严格控制，因而对照组平均体温接近38℃。
 
澳大利亚的一项随机对照研究[5]共纳入原发可除颤心律OHCA复苏后的成人昏迷患者。单数日纳入患者进入TTM组（目标温度：33℃；启动时机：在急救车上自主循环恢复后；持续时间：12小时），双数日入组患者进入常温对照组。结果显示，TTM组患者神经学预后更佳（49% vs. 26%，P=0.046）。调整年龄和自主循环恢复时间后，TTM组与常温对照组相比仍显示在改善神经学预后上的优势（OR=5.25，95%CI 1.47～18.76，P=0.011）。本研究中，常温对照组体温基本控制在37℃。但是由于分组随机取决于入组日期，因此，本研究随机化不够充分。
 
尽管上述两项随机对照研究并非毫无瑕疵，但是包括美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、欧洲复苏协会（European Resuscitation Council，ERC）和神经重症协会（Neurocritical Care Society，NCS）在内的不同组织都据此为基础，推荐将低温治疗应用于脑复苏治疗。多项荟萃分析亦支持，低温治疗对于脑复苏可能存在获益。
 
2013年，来自欧洲和澳大利亚的共36家ICU中心进行了一项多中心的随机对照研究[6]。研究纳入了950例成人复苏后意识障碍的患者，随机分为33℃组（目标温度：33℃；启动时机：入院自主循环恢复后；持续时间：28小时）和36℃组（或者常温对照组，但是严格控制发热）。结果发现，33℃组和36℃两组病死率相当（50% vs. 48%），且两组180天神经学预后结局没有差异（CPC评分3～5分：54% vs. 52%，RR=1.03，95%CI 0.89～1.28，P=0.51）。因此，研究作者认为，33℃组较36℃组并未对复苏后昏迷患者的神经学预后带来获益。
 
上述研究主要考察低温治疗对于OHCA患者的影响，最近一项大型回顾性研究则选择观察医院内心脏骤停（IHCA）患者。该研究[7]纳入美国355家医院登记在册的IHCA患者26183例，比较治疗性低温和无治疗性低温的患者的预后，发现治疗性低温组院内存活率更低（27.4% vs. 29.2%，RR=0.88，95%CI 0.80～0.97）、远期神经系统损伤的比例更高（17.0% vs.20.5%，RR=0.79，95%CI 0.69～0.90）。尽管如此，研究对24小时内死亡的患者进行了亚组分析，发现治疗性低温组死亡更少，提示治疗性低温可能在短期内有保护作用，但总体院内存活率更低。作者分析，IHCA事件发生时，医护人员应答时间更短（1分钟内启动心肺复苏，1分钟内进行电除颤，3分钟内应用肾上腺素），因此，最大可能减少了心脏停搏导致的缺血缺氧的时间和程度，从而限制了低温对于在脑缺血缺氧方面的作用。另一个解释是，在本研究中，平均最低温度为33.1℃，其中21%的患者温度低于32℃，因而过低的体温可能影响患者预后。
 
三、脑复苏低温治疗的临床再思考
 
1.院外心搏骤停vs.院内心搏骤停：目前绝大部分研究的主要人群是OHCA患者。仅有几项小样本观察性和回顾性研究，研究报道了TTM对IHCA患者的影响。有趣的是，低温治疗对OHCA往往被报道具有保护性作用，包括提高生存率，改善神经学预后；而对IHCA意义则有限，对生存率没有改善甚至恶化预后。有研究[7]认为，造成两者的区别可能是因为IHCA的抢救更及时，实际缺血缺氧时间更短，TTM所起到的作用有限。因而，对于OHCA患者仍建议使用低温治疗，控制体温在32～36℃。对于IHCA患者，考虑其在预后方面并无明显获益，而使用TTM可能增加医疗费用，因此，TTM对于IHCA意义有限。
 
2.可除颤心律vs.不可除颤心律：引起CA的可除颤心律包括心室颤动、无脉性室性心动过速，引起CA的不可除颤心律包括窦性停搏和无脉性电活动。不同节律导致的预后并不一致。加拿大的OHCA流行病学调查显示，心室颤动的存活率是22.0%，总体停跳患者的存活率为8.4%；欧洲报道的OHCA中心室颤动的存活率为21.2%，总体停跳患者的存活率为10.7%。综上所述，院外发生心搏骤停的患者中，可除颤心律患者要比不可除颤心律患者存活率高。动物实验表明，对可除颤心律导致的CA使用TTM可提高存活率并且改善神经学预后。亦有荟萃分析支持TTM可能改善CA导致的心搏骤停患者预后[8]。2010年及2015年AHA心肺复苏指南[9,10]强烈建议，对于以可除颤心律为表现的OHCA患者使用TTM。一项对非除颤心律的CA患者进行META分析[11]结果显示，TTM可能降低院内CA患者的病死率。该研究[11]认为，随着病情的发展，可除颤心律可能向不可除颤心律发展，也就意味着不可除颤心律患者缺血缺氧的时间更长，预后更差。因此，CA的初始节律可能不是影响预后的关键，因心脏停搏导致的缺血缺氧的时间才是预后的关键。
 
3.最佳目标低温：低温或者是控制发热
 
2010年AHA的心肺复苏指南[9]基于两项RCT[4,5]的研究结果提出TTM的目标温度为32～34℃的推荐。但是对这两项研究进行分析，发现两组对照组的目标温度均在37℃及以上。Cronberg等[6]则比较33℃和36℃对成人CA自主循环复苏患者的预后影响，发现两组之间并无差异。此外，由于TTM存在一些不良反应，如造成心功能抑制、凝血功能障碍、免疫功能受抑及酸碱平衡紊乱等，以及启动TTM意味着额外的费用，因此，过低的目标体温可能是不必要的。鉴于发热带来的基础代谢率升高，脑氧耗增加，以及预示着感染及颅内病变的风险，避免发热可能是TTM的管理重点。
 
脑复苏低温可以改善存活率及神经学预后。但针对不同的患者类型，如院外或者院内停搏、初始停搏节律，脑复苏低温治疗的意义和目标可能不同。目前仍需要大型临床研究以验证脑复苏低温治疗的临床意义。
 
参考文献
 
[1]           Perman SM, Goyal M, Neumar RW，et al. Clinical applications of targeted temperature management[J]. Chest, 2014, 145(2):386-393.
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[6]           Cronberg T, Lilja G, Horn J, et al.Neurologic function and health-related quality of life in patients following targeted temperature management at 33℃vs 36℃ after out-of-hospital cardiac arrest: A randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol,2015, 72(6):634-641.
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来源：《重症医学——2017》