高炜教授：2016年ILCOR/AHA心脏骤停后体温管理建议解读

治疗性低温是将全身体温诱导降至32~34℃，以有效的保护心脏骤停后患者的神经功能和预后。在心脏骤停导致的神经系统缺血缺氧性损伤发生的早期体温每降低1℃，能够使脑代谢率降低6%左右，从而降低氧耗、减少ATP等能量物质的消耗、预防乳酸等代谢产物的堆积而导致的酸中毒。在低温状态下，脑血管存在自我调节功能，脑血流量随着脑组织耗氧量的降低而下降并呈线性相关，减轻再灌注后的脑组织充血。同时还能通过减少兴奋性氨基酸的释放，下调细胞膜谷氨酸盐受体的数量和抑制其磷酸化从而起到神经保护作用。在损伤发生的后期，低温治疗通过减轻缺血-再灌注后的氧化应激反应，使过氧化氢的浓度降低约50%。减轻神经胶质细胞和星形细胞的活化，抑制促炎细胞因子的产生和释放。虽然低温治疗还会使抗炎细胞因子（例如IL-10、TGF-β等）的水平降低，但其总的趋势是使炎症反应减轻。低温治疗能够减少以Bcl-2为代表的多种促凋亡因子的表达和释放，同时通过增加p53等抗凋亡因子的表达和释放来减少细胞凋亡的发生并促进修复。更为重要的是低温治疗可以通过抑制金属蛋白酶的活化、促进内源性金属蛋白酶抑制剂的表达来减轻细胞外基质的降解；通过抑制神经元性一氧化氮合成酶的活性来减少一氧化氮的释放，抑制水通道蛋白4的表达，从而减轻其引发的大脑内皮细胞通透性的增加，低温还可以通过多种不同的机制来维持血脑屏障的完整性，有效减轻脑水肿，减轻损伤后颅内压升高的程度。总之，低温可以通过降低脑代谢、抑制脑温过高后的脑损害、减轻细胞膜通透性和脑细胞内酸中毒、降低血管渗透性和减轻水肿形成、抗氧自由基、抗细胞凋亡，稳定离子泵和抑制神经兴奋性级联反应等途径减轻脑缺血再灌注损伤，从而达到神经保护作用。

对心脏骤停患者进行低温治疗的报道最早出现于1958年。Williams和Spencer报道了4例患者，心脏骤停后5分钟左右接受开胸心肺复苏，并在复苏后24~72小时接受了体表亚低温治疗。作者认为，心脏骤停后患者应降温至32~34℃以减轻神经系统损害，但在进行低温治疗的同时应注意寒战、血容量、电解质平衡及肾功能等问题。著名的“现代心肺复苏之父”Peter Safar也曾经提出心脏骤停患者应用低温治疗的观点，但当时认为必须降温至中度低温（30℃）才能获益，而这个温度在随后的若干临床研究中被证实会造成心律失常、感染、代谢性酸中毒、凝血功能异常等一系列并发症，而冰水浴等低温诱导方法还可能造成皮肤冻伤。所以低温治疗当时并未受到人们的重视，并且因为其存在诸多并发症而在一段时期内淡出了大家的视线。直到20世纪80年代末，动物实验证实轻度低温（32~34℃）治疗能够保护心脏骤停患者的神经功能，同时显著减少并发症的出现。低温治疗的神经功能保护作用引起了科学家的兴趣，在这一领域不断研究而获得了突破性的进展。2002年在《新英格兰医学杂志》上发表的两个里程碑式的随机对照临床研究首次证实了亚低温治疗的有益作用。两个研究的结果均显示心脏骤停复苏后持续昏迷的患者，治疗性低温可以改善生存率及神经系统功能预后。自此，治疗性低温成为近10年来治疗心脏骤停后综合征的一个重要基石。

二、心脏骤停后体温管理的临床实践策略

治疗性低温主要包括3个阶段，即诱导降温期、低温维持期和复温期。诱导降温期是通过各种降温手段（如静脉输注冰盐水，使用体表降温系统或血管内降温系统）使患者的核心温度降至目标温度。目标温度通常设置在32~34℃，通常这一阶段应使体温尽快下降到目标温度，采用具备反馈调节系统的降温设备通常能够使体温下降的速度达到1.5℃/h。体温的快速下降伴随着多种生理和病理生理的变化，如快速和缓慢的心律失常、血压的波动、尿量的增加、电解质紊乱等，是亚低温治疗过程中的第一个“高风险”阶段。加强监护和对症支持治疗是保证这一阶段患者安全的重要措施。此外寒战是临床中常见的情况，充分的镇静和必要时肌肉松弛剂的使用是非常重要的。低温维持期是达到目标温度后的维持阶段。目前低温维持期的持续时间尚无统一的意见，但大多数学者认为这一阶段应维持24~72小时。在这一阶段，患者的各项生理指标在达到一个新的稳定状态。低温维持期最重要的是保持患者的体温维持在目标温度，尽可能减少体温的波动。相比静脉输注冰盐水、冰袋等降温手段的不可控性，具备反馈调节系统的降温设备的优势则凸显出来，有研究显示使用这种系统的患者体温波动范围不超过±0.3℃。复温期是在低温维持期结束后，使全身温度缓慢回升至36~37℃。这是亚低温治疗过程中的另一个“高风险”阶段，对于血流动力学、电解质等的严密监测和及时的针对性处理是保证患者安全的核心。通常要求缓慢复温，温度上升的速度通常控制在0.1~0.3℃/h。仅对于出现低温导致的严重并发症的患者，才考虑以最快的速度“急速复温”，而这往往要求实施更加严密的监护。在体温达到36~37℃后，一部分患者会出现体温的继续升高，出现发热，甚至达到39~40℃，称为“反跳性高热”。这一现象的出现往往提示中枢神经系统的功能受损严重。针对这一情况往往建议继续目标体温管理治疗，将体温控制在36~37℃，直到患者体温不再升高为止。低温治疗的每个阶段都还有许多存在争议且尚未解决的问题，比如低温开始的时间、最佳的目标温度、低温持续时间、最佳复温速率、低温结束后温度的管理等，都需要进一步的研究。

（一）低温诱导技术

在临床实践中，能够诱导低温的技术包括体表低温技术及体外循环技术、输注冰盐水及新型的血管内低温技术等核心降温技术［3］（图1）。

1. 体表亚低温技方法简便易行，但冷却速度慢、温度很难精确控制、温度波动较大、容易出现体温过低等并发症。这些技术包括使用冰毯、冰袋、风扇及冰帽等。近年来，新型的体表反馈降温装置问世，为体表降温技术在临床应用提供了广阔的前景，反馈性降温装置可以实现精确控制体温的目标。

2. 体外循环热交换器技术能满意地控制和维持脑深部温度从37.5℃降至34℃，是快速有效的脑部低温方法。但体外循环的应用由于价格昂贵、技术要求高及血管通道建立相对费时而使其应用受到限制。

3. 输注冰盐水心脏骤停后患者可以快速注入大量（30ml/kg）冰冷（4℃）的液体（林格乳酸盐溶液或生理盐水），能显著降低患者的体核温度，通过腹膜、胸膜的灌洗，也可达到冷却目的。输注冰盐水后1小时可以达到最大降温效果，但是降温效果很难维持，因此输注冰盐水适用于诱导降温，在心功能不全的患者中应用时是适当控制输注的速度和量，以防心功能不全加重。

4. 血管内低温技术血管内低温技术是一种新的低温技术，需要在股静脉或颈内静脉置入热交换导管，通过血液循环流经冷却的热交换导管球囊达到降温目的，可以精确控制体温，降低体温波动幅度，减少体温过低等并发症，这种技术与传统的体表低温技术相比，可以更快更准确地进行温度调节［4］（表1）。

图1临床常用的降温技术

体表冷却（低温）技术包括使用预冷（却）冻体表冷却垫和水循环体表冷却垫；核心降温技术包括静脉内灌注冷却液和股静脉置管的使用

表1不同降温方式的控制体温效能参数比较

（二）低温治疗并发症

在低温治疗过程中，可能出现一些并发症，主要包括寒战、感染、心律失常、高血糖症、电解质紊乱、凝血功能障碍、肝酶升高、淀粉酶升高、胃肠道动力障碍等，必须严密监测。有些并发症需要早预防、早发现和早处理，有些并发症危险系数低，严密观察即可，无须处理。低温并发症和处理措施包括：

1. 寒战在诱导降温阶段寒战的发生率高，影响降温效率，需积极处理。可给予镇痛镇静类药物（芬太尼、丙泊酚、苯二氮类）将患者深度镇静，如最大剂量仍不能控制的寒战，可给予杜冷丁或阿片类药物静脉推注，或加用肌松药。手、脚和面部皮肤保暖也有助于控制寒战。

2.多尿及电解质紊乱多尿及电解质紊乱是治疗过程中常见的并发症之一。低温可使心房利钠肽活性增加，抗利尿激素减少，导致患者多尿。应积极预防并迅速纠正低温诱发的低血容量。冷利尿易引起电解质紊乱，包括低钾、低镁和低磷酸盐，低温诱导期发生率最高，需严密监测，复温时细胞内钾转入细胞外可能导致高钾血症，过多补钾及过快复温都有可能导致高钾血症。

3. 高血糖低温不仅减少了胰岛素的分泌，还降低了胰岛素的敏感性，从而导致高血糖症，影响预后，需积极控制。但血糖控制目标目前尚有争议，大多数研究倾向于4~8mmol/L。复温时胰岛素敏感性增加，要缓慢复温警惕出现低血糖症。

4. 代谢紊乱低温时温度每下降1℃，代谢率下降8%左右，氧耗减少，二氧化碳产生减少，低温诱导期需调整呼吸机参数、密切监测血气避免过度通气。血气分析仪测定的假定温度为37℃，在低温治疗过程中，如果不校正温度，可使氧分压和二氧化碳分压被高估，pH值被低估。低温时脂肪代谢增加，游离脂肪酸、酮体和乳酸产生增加，轻度代谢性酸中毒常见，但pH很少降至7.25以下，一般不需要处理。

5. 感染超过24小时的低温治疗可显著增加感染风险，肺炎的发生率最高，其次是血行感染和导管相关的感染。可能的机制包括：①低温抑制了致炎因子的释放，抑制了白细胞的迁移和吞噬功能；②低温容易发生高血糖症，使得感染的风险增加；③皮肤血管收缩使得压疮风险增加；④胃肠动力障碍导致反流增加吸入性肺炎风险；⑤深度镇静、镇痛后机械通气增加肺炎风险；⑥尿管和深静脉置管等增加感染的风险。尽管感染是否增加死亡率，是否影响预后尚存在争议，但感染延长了ICU住院时间、增加了住院费用是毋庸置疑的。应该对患者进行精心细致的护理，尽量减少感染的发生。包括患者床头需抬高30°~45°，每日4次口腔护理，每2小时翻身、叩背，注意观察有无胃潴留，及时清理气道和呕吐物，保持穿刺部位干燥等。有研究认为预防性使用抗生素能够减少感染的发生。

6. 心血管系统并发症低温治疗后可以出现血压波动、心律失常、心电图异常。低温治疗会导致外周血管收缩、外周循环阻力增加，回心血量增多，CVP升高，平均动脉压上升10mmHg左右，一般不需要使用血管扩张药物。复温后由于血管扩张，可出现外周阻力降低而导致低血压，快速补液多可以纠正。低温对心脏收缩力的影响与心率有关，如心率随温度降低而减慢，心脏收缩功能增加，舒张功能减退，但如果应用药物或起搏器人为地提升心率，心脏收缩力反而明显下降。因此，低温导致的心动过缓不宜过多干预，只需预防“冷利尿”导致的低血容量。心率随温度的变化而变化。诱导低温初期，由于外周血管收缩，回心血量增加，心率反射性增快，体温降至35.5℃后，会出现窦性心动过缓，温度越低心率越慢，核心体温32℃左右时心率40~45次/分，甚至更慢。一般不需要干预，极少数情况如需增加心率，建议使用异丙肾上腺素、多巴胺或临时起搏器，或将温度轻度升高，此时阿托品无效。相反，如果随温度降低心率并未下降，需要检查患者是否得到良好镇静。心率下降后，ECG会表现出PR间期和QT间期延长，QRS波群增宽，这些不需要处理。对个体来说，心率或者更准确地说心输出量是否足够，可根据乳酸水平来判断。正常情况下低温诱导期乳酸水平会逐渐增加，最高可达5~6mmol/L，到达目标温度后乳酸水平应该稳定，如此时乳酸水平仍持续升高出现代谢性酸中毒，需考虑存在循环障碍，需要补液甚至使用血管活性药物。28~30℃以下的深度低温可能导致房颤、室颤等心律失常的发生，如果不存在电解质紊乱，30℃以上的亚低温能够增加细胞膜的稳定性，减少心律失常的发生，动物实验甚至证实亚低温能够增加除颤的成功率。

7. 消化系统并发症患者可能出现呃逆、胃肠动力障碍、急性肝损伤、AMY升高、急性胃黏膜病变伴消化道出血。上述表现可能与低温以及心肺复苏后脏器缺血再灌注损伤有关。多数情况下对症治疗即可，对胃肠动力障碍的患者可采取部分肠内营养和全胃肠外营养，消化道出血时可予质子泵抑制剂治疗。

8. 血液系统并发症低温治疗患者可能出现血小板减少、凝血功能障碍，偶有白细胞减少。低温能抑制凝血因子活性，从而导致凝血时间延长，特别是同时合并有代谢性酸中毒时。低温也可以造成血小板激活、血栓形成和血小板减少。但出血事件的发生概率很低。需严密监测血小板和凝血功能，必要时输入血小板及血浆以维持相对正常的凝血功能。

9. 颅压增高复温过快有高颅压风险。有试验研究发现，复温时间较短（＜16小时）时，会有颅内压反跳性增高的危险，这是复温期间死亡的主要原因，3~5小时升温1℃以上并发症的风险增加，需将复温速度控制在每小时上升0.2~0.3℃。

三、心脏骤停后体温管理在心肺复苏指南中的变迁

2003年ILCOR高级生命支持工作组推荐，对于院外发生心脏骤停并昏迷的成年患者，若初始心律为室颤，应接受诱导性低温治疗。2010年AHA/ILCOR的心肺复苏指南中再次强调了低温治疗的重要性，认为院外室颤性心脏骤停恢复自主循环的成人昏迷患者，应立即进入ICU接受综合评估，并将体温降至32~34℃，维持12~24小时；对于任何初始心律的院内心脏骤停，或初始心律为无脉性电活动或心搏停止的院外心脏骤停，之后恢复自主循环的成人昏迷患者，也可以考虑诱导性低温治疗。2015年AHA心肺复苏指南进一步扩大了温度管理的人群，推荐对所有心脏骤停后恢复自主循环的成年昏迷患者都应采用目标温度管理（TTM），目标温度32~36℃，并至少维持24小时［5］。

2015年温度管理的目标由32~34℃扩大到32~36℃是基于一项最近的高质量研究，该研究对比了33℃和36℃两种目标温度管理，发现两者的死亡率和神经功能预后结果相近［6］。但是目标温度管理仍然是有益的，因此指南建议选定一个单一的目标温度，实施目标温度管理，临床医师可以从一个较宽的范围内选择目标温度，可以根据临床因素来决定选择何种温度。

该项RCT研究之后，学术领域对于TTM的目标温度、TTM的起始时间、TTM的持续时间等问题存在许多争议，因此ILCOR回顾所有的相关证据来阐述PCAS的患者温度管理的3个主要问题，即心脏骤停复苏后昏迷的患者是否应该进行TTM？如果进行TTM，最佳的起始时机和最佳的持续时间？

四、2016年ILCOR/AHA心脏骤停后体温管理的新建议

（一）诱导性低温（32~34℃）与非目标温度管理对心脏骤停患者的预后影响及推荐建议

2016年ILCOR高级生命支持工作组回顾了5045项研究，其中6项RCT、5项对照研究，并对其进行荟萃分析，推荐以下建议：①院外发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，若初始心律为可电击，应接受目标温度管理（强推荐）；②院外发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，若初始心律为非可电击心律，应接受目标温度管理（弱推荐）；③院内发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，无论初始心律是否为可电击心律，都推荐目标温度管理（弱推荐）④建议实行TTM时，选择并维持目标温度为32~36℃。低于32~34℃或高于36℃是否会获益尚无证据，需进一步的研究。

总体来讲，该建议推荐对于心脏骤停恢复自主循环后仍然昏迷的患者建议进行目标温度管理，无论心脏骤停发生在院内还是院外，也无论初始心律是否为可电击心律，最佳的目标目前推荐为32~36℃。该建议对于临床实践的指导意义在于肯定了目标温度管理对于心脏骤停患者的重要性和必要性。尽管国内目前仅有少数医院在进行规范的温度管理，但是未来温度管理应在心脏骤停后昏迷的患者中广泛推广并应用。

（二）早期或者院前启动低温对恢复自主循环的心脏骤停患者预后的影响和推荐建议

2016年，ILCOR高级生命支持工作组回顾了院前低温治疗的临床研究。7项研究共纳入2237例患者，其中有5项是应用冰盐水在心脏骤停患者恢复自主循环后开始诱导低温，一项是在复苏过程中用冰盐水诱导低温，另一项是在复苏过程中应用鼻部降温法诱导低温，综合分析上述7项RCT研究得出的结论是，院前给予冰盐水诱导降温不能降低死亡率，还可能会增加肺水肿和心脏再次停搏的风险。因此该建议推荐：对于成人心脏骤停经复苏恢复自主循环后，不建议在院前常规应用快速冰盐水输注来诱导低温（强推荐）。心肺复苏期间进行诱导降温的研究证据不足，仍需进一步研究。

（三）目标温度管理的持续时间对恢复自主循环的心脏骤停患者预后的影响和建议

到目前为止尚未见有关人体目标温度管理持续时间的相关干预研究，仅有几项观察性研究。一项研究比较了TTM持续24小时和72小时对预后的影响，结果显示，两者在改善患者生存率和神经功能方面并无显著差异。但因缺乏对照研究，还无法得出相关结论。2016年，ILCOR高级生命支持工作组建议如进行目标温度管理，至少应该在24小时以上（弱推荐）。

五、新建议对我国临床实践工作的意义

基于既往多项临床研究及荟萃分析得出的结果和建议，2016年，ILCOR高级生命支持工作组新建议中特别强调温度管理对于心脏骤停患者救治的重要性和必要性。然而目前我国的心脏骤停后体温管理理念还未普及，开展规范的体温管理技术的医院更是寥寥无几，治疗效果也大相径庭，因此有必要加强医务人员心脏骤停后体温管理的理念，并对有条件开展低温技术医疗机构的医务人员进行技术培训，进一步改善心脏骤停患者的预后，缩小与国际先进国家和指南之间的差距。

有关低温治疗的临床探索和机制研究也应是关注的重点，在未来的温度管理领域，应不断尝试开发出新的、安全有效的降温措施，使更多的心脏骤停患者受益。

参考文献

1. Donnino MW，Andersen LW，Berg KM，et al.Temperature Management After Cardiac ArrestAn Advisory Statement by the Advanced Life Support Task Force of the International Liaison Committee on Resuscitation and the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee and the Council on Cardiopulmonary，Critical Care，Perioperative and Resuscitation. Resuscitation，2016，98：97-104.

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主任医师，教授，博士研究生导师，现任北京大学第三医院副院长、心内科兼大内科主任、血管医学研究所所长、心血管分子生物学与调节肽卫生部重点实验室主任。兼任中华医学会（心血管）北京分会委员，《中华内科杂志》编委，《中华医学杂志》编委、《北京大学学报（医学版）》、《中国介入心脏病学杂志》等杂志编委。承担或参加了卫生部基金、北京市自然科学基金、国家自然科学基金、“八五”攻关、“九五”国家科技攻关计划课题、“十五”国家攻关课题、“九五”863课题、“十五”863计划课题，卫生部部属部管医院重点项目等国家级科研项目的研究以及北京大学985课题，211课题的研究。曾获卫生部科技进步二等奖、三等奖各1项，国家科技进步三等奖1项。至今发表学术论文 90余篇，主编专著2本，主译专著1本，参加编写专著或教材10余本。