替雷利珠单抗二线治疗肝细胞癌（HCC）安全有效，尚不清楚其一线治疗不可切除的HCC是否仍有潜力。2023年10月，发表在JAMA Oncol的一项3期研究，或能解答一二。

HCC额外的一线治疗仍具挑战

HCC是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。大多数患者为晚期不可切除的HCC，预后较差。有症状的晚期HCC患者接受全身治疗后的中位生存期约为1.0～1.5年。推荐治疗HCC的一线全身治疗包括单药多靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）甲苯磺酸索拉非尼和仑伐替尼。此外，根据IMbrave150试验的证据，阿替利珠单抗（程序性死亡配体1 [PD-L1]抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子抗体）已成为一线全身治疗的标准。

其他检查点抑制剂在一线晚期HCC治疗中也显示出有希望的结果。在3期CheckMate 459研究中，纳武利尤单抗（程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]抑制剂）的中位总生存期（OS）比索拉非尼更长。基于ORIENT-32试验，信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）最近在中国获得批准，作为HCC患者的一线治疗药物。在3期HIMALAYA试验中，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗（抗PD-L1）作为单药治疗显示出OS的非劣效性以及联合tremelimumab的优越性，因而最近美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准度伐利尤单抗联合tremelimumab作为晚期HCC患者的一线治疗。

目前批准的一线HCC治疗有重要的安全性考虑。虽然在适当选择的患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与静脉曲张出血的低风险相关，但在晚期HCC患者中，出血的风险更高，这些患者更有可能出现门静脉高压。推荐将酪氨酸激酶抑制剂用于对阿替利珠单抗或贝伐珠单抗有禁忌证的患者；然而，它们也与不良事件（AE）有关，如腹泻和疲劳。尽管这些AE通常级别较低，但可能会影响患者的生活质量并导致停药。专家指南建议对有TKI或抗血管内皮生长因子药物禁忌证、未控制高血压、近期心血管疾病或Child-Pugh B状态的患者使用抗PD-1单药疗法。然而，单一药物PD-1或PD-L1抑制剂尚未被批准作为一线全身治疗方案。

RATIONALE-301研究：一线治疗 替雷利珠单抗OS非劣效于索拉非尼

发表在JAMA Oncol的该项研究，探讨将替雷利珠单抗vs甲苯磺酸索拉非尼作为一线治疗用于不可切除HCC的疗效和安全性。

开放标签、全球、多区域3期RATIONALE-301随机临床试验纳入了2017年12月27日至2019年10月2日经组织学证实的HCC、巴塞罗那临床肝癌B期或C期疾病、局部治疗后疾病进展（或患者不适合）、美国东部肿瘤协作组织体力状态 （ECOG PS）为1或更低和Child-Pugh A级的未经全身治疗的成人。数据截止日期为2022年7月11日。

患者按1∶1随机分组，接受替雷利珠单抗，每3周静脉注射200 mg，或甲苯磺酸索拉非尼，400 mg，每日两次，口服。

主要终点是总生存率（OS），次要终点包括客观缓解率、无进展生存率、应答持续时间和安全性。

共有674名患者被纳入分析（570名男性[84.6%]；中位年龄61岁[范围23～86岁]）。截至2022年7月11日，最低研究随访时间为33个月。

在意向治疗人群中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗达到了OS非劣效性的主要终点（n=674）；中位总生存期分别为15.9个月（95%CI，13.2～19.7）和14.1个月（95%CI，12.6～17.4）（风险比[HR]，0.85[95.003%CI，0.71～1.02]），与索拉非尼相比，替雷利珠单抗的优效性未达到。

替雷利珠单抗的客观缓解率为14.3%（n=49），索拉非尼为5.4%（n=18），中位应答持续时间分别为36.1个月（95%CI，16.8～不可评估）和11.0个月（95%CI，6.2～14.7）。

替雷利珠单抗与索拉非尼的中位无进展生存期分别为2.1个月（95%CI，2.1～3.5）和3.4个月（95%CI为2.2～4.1）（HR，1.11[95%CI，0.92～1.33]）。

替雷利珠单抗和索拉非尼治疗突发不良事件（AEs）的发生率分别为96.2%（325/338例）和100%（n=324）。75例（22.2%）接受替雷利珠单抗治疗的患者和173例（53.4%）接受索拉非尼治疗的患者报告了3级或以上治疗相关AE。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗导致停药（21[6.2%]vs 33[10.2%]）和药物修正（68[220.1%]vs 187[57.7%]）的治疗相关AEs发生率较低。

在RATIONALE-301研究中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗显示出非劣效性的OS获益，具有更高的客观缓解率和更持久的缓解，而索拉非尼的中位无进展生存期更长。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗显示出良好的安全性。

不可切除HCC患者 替雷利珠单抗或是潜在一线治疗选择

RATIONALE-301 3期随机临床试验，单药替雷利珠单抗vs索拉非尼作为不可切除HCC一线治疗，达到了OS非劣效性的主要终点。此外，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有更高的客观缓解率（ORR）和更持久的缓解。Kaplan-Meier分析显示12个月的OS延迟效应，36个月时生存率为29.2%，生存曲线为平稳期。这些数据表明，接受替雷利珠单抗治疗的患者的长期生存获益。

亚组分析显示，在所有预定义的亚组中，替雷利珠单抗vs索拉非尼的OS结果一致；与来自日本和世界其他地区的亚组相比，亚洲亚组（不包括日本）的OS获益不太明显，可能受到亚洲亚组中晚期疾病、存在肝外扩散（EHS）和较差ECOG PS的患者比例略高的影响。

替雷利珠单抗组观察到的中位无进展生存期（PFS）（2.1[95%CI，2.1～3.5]个月）短于索拉非尼组（3.4[95%CI，2.2～4.1]个月）。Kaplan-Meier曲线在大约13个月时分离，表明对一些患者有长期获益。此后，该获益仍然存在，替雷利珠单抗组18个月和24个月的PFS率高于索拉非尼组。

OS的发现得到了客观肿瘤缓解的支持，ORR、缓解持续时间（DOR）均有利于替雷利珠单抗。相比之下，索拉非尼组的疾病控制率（DCR）数值更高，这可能是由于索拉非尼组患者达到疾病稳定的比例高于替雷利珠单抗组。

与索拉非尼相比，替雷利珠单抗表现出良好的安全性（较少的患者发生TRAEs，≥3级TRAEs和TRAEs，以及TRAEs和TRAEs导致停药），表明其对不能耐受TKI治疗的患者的潜在适用性。

总之，在RATIONALE-301试验中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗单药治疗除了增加更持久的客观缓解外，还显示出相当的OS，而DCR和中位PFS更倾向于索拉非尼。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有良好的安全性，没有新的安全性信号。这些发现表明，替雷利珠单抗代表了不可切除HCC患者的潜在一线治疗选择。

（选题审校：胡杨    编辑：余霞霞）