免疫相关性肝损伤（Immune-related liver injury，irLI）在接受免疫检查点抑制剂（gimmune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗的癌症患者中常见，但与其他肿瘤相比，irLI在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者中是否更常见或与更糟糕的临床过程相关，尚不清楚。2024年3月，发表在J Hepatol上的一项研究，带来这方面的一些数据。

免疫相关不良事件和免疫相关性肝损伤

ICIs的出现彻底改变了晚期癌症患者的管理，极大地改善了生存结局。自2011年伊匹单抗获批用于治疗转移性黑色素瘤以来，ICIs治疗的肿瘤学适应证迅速扩展至大多数实体瘤，作为单药治疗或联合治疗。特别是，在晚期HCC中，基于ICIs的治疗提高了总生存期（overall survival，OS），目前在当代研究中已达到约20个月。

ICIs在HCC中的批准代表着一种临床突破，这种疾病的特点在疾病晚期生存不佳，这是由于缺乏高效的系统治疗和肝硬化几乎普遍共存。ICIs治疗的作用机制依赖于免疫检查点分子的抑制，包括程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），从而导致抗癌免疫重建。

PD-1和CTLA-4途径在生理学上参与自发免疫耐受。对这些途径的直接抑制可能导致一系列免疫炎症性质的不良事件的发生，这些不良事件被称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。尽管毒性可以影响任何器官，但最常见的irAEs涉及皮肤、内分泌系统和消化道，包括肝脏。irAEs的发生或对癌症患者结局产生不利影响，因为irAEs具有威胁生命的性质，并且延长生命的治疗有暂时或永久停用的风险。

在随机对照研究（RCTs）中，任何级别的irLI的发生率估计在1%～15%，抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4或化疗的发病率高于单药治疗。临床表现高度异质，从肝功能检查的无症状紊乱到肝功能衰竭，很少有死亡。

ICIs诱导的肝损伤在HCC患者中的发生率各不相同，并且与其他实体瘤一样，强烈依赖于药物类型和治疗方案，抗PD-1/PD-L1联用抗CTLA-4的风险更高。然而，在肝硬化高发患者中，irLI值得进一步关注，因为肝失代偿、肝功能衰竭和死亡的风险更大。不幸的是，RCT数据仅限于基于CTCAE标准的irAEs发生频率和严重程度，对irLI的临床特征、管理策略和对临床结局的影响知之甚少。此外，与接受ICIs治疗的其他肿瘤适应证患者相比，HCC患者irLI的发生率是否更高或可能具有更严重的临床病程尚不清楚，这在常规实践和药物开发中具有更大影响。

接受ICIs治疗的HCC和其他实体瘤患者：irLI发病率、临床特征和结局

发表在J Hepatol上的该项研究，旨在比较接受ICIs治疗的HCC患者和其他实体瘤患者之间的irLI发病率、临床特征和结局。

纳入两个独立队列：AB-real研究中接受一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的375例晚期/不可切除HCC合并Child-Pugh A级患者，以及INVIDIa-2多中心研究中接受一线ICIs治疗的459例非HCC患者。

IrLI被定义为排除其他肝损伤病因后，治疗相关的转氨酶水平升高。IrLI的发生率根据治疗暴露时间进行调整。

在HCC患者中，中位治疗暴露时间4.4个月（95% CI 3.7～5.2），任何级别irLI的发生率为11.4%；而在INVIDIa-2队列中，中位治疗暴露时间12.4个月（95% CI 11.1～14.0），任何级别irLI的发生率为2.6%。在HCC患者中，任何级别irLI的暴露调整后年发生率为22.1/100，在其他实体瘤患者中这一数字为2.1/100（p<0.001），irLI的中位发生时间分别为1.4个月和4.7个月。

在发生irLI的患者中，16.3%的HCC患者和75.0%的非HCC患者接受了全身性糖皮质激素治疗（p<0.001），分别观察到72.1%和58.3%的irLI消退（p=0.362）。在HCC患者中，由于irLI导致的肝失代偿和治疗中断的发生率为7%。仅在HCC患者中，1～2级irLI与总生存改善相关（风险比 0.53，95% CI 0.29～0.96）。

尽管HCC患者irLI发病率较高且发病时间较早，但与其他实体瘤相比，其特征是缓解率较高，对糖皮质激素治疗的需求较低，肝失代偿和治疗中断的风险低，不会对肿瘤预后产生负面影响。

有必要对ICIs治疗患者进行多学科管理

这些发现也提出了一个相关问题，即HCC患者ICIs治疗期间肝细胞溶解酶轻度增加的生物学和临床意义。可以推测，不是免疫相关的肝毒性表达，而是由于对ICIs有应答的患者肿瘤细胞溶解，导致转氨酶水平轻度增加，正如研究人员在1～2级irLI和客观缓解率之间发现的显著相关性所表明的。或者，其他可能的机制可能与更高的T细胞浸润有关，导致肝内免疫细胞产生过量的促炎细胞因子，正如既往评估替西木单抗（tremelimumab）治疗活动性HCV感染患者的临床研究数据所表明的。有趣的是，研究人员发现患有肝损伤的HCC患者基线AFP水平显著升高，这使研究人员推测这种公认的肿瘤相关抗原的高表达可能与ALT升高和应答之间理解不佳的相关性或许有某些关联。

在缺乏对患者T细胞应答的转化分析的情况下，这可能是未来研究的目标，该研究结果强调，在接受ICIs的肝硬化合并HCC患者中，ALT和/或AST的单纯增加可能代表了一种不完美的诊断工具，以便识别免疫相关毒性。同样，研究数据支持这样的观点，即保守的观望策略或暂时的治疗延迟代表了在ICIs治疗期间出现轻度转氨酶水平升高（即1～2级）患者的一种合理选择，在不损害疗效结果的情况下，使患者免于不必要的类固醇治疗。

最后，该项研究结果强调了对ICIs治疗的患者进行多学科管理的必要性，需要参与肝癌管理的专业之间的综合合作，以优化ICIs治疗不良反应的管理并改善患者的预后。

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