随着多款免疫检查点抑制剂（ICIs）在国内外获批上市，新型免疫治疗逐步成为引领肿瘤治疗的风向标。在ICIs取得良好疗效的同时，免疫治疗相关毒性反应（irAEs）逐渐成为广大肿瘤科医师面临的实际问题。本文详述常见肺癌免疫治疗相关毒性反应精准管理。

（一）皮肤毒性

ICIs相关皮肤毒性反应是CTLA-4和PD-1抑制剂导致最常见的不良事件，包括斑丘疹/皮疹、瘙痒、起疱和白癜风等。皮肤毒性通常发生在免疫治疗的早期，在治疗后数天或数周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月之后。多数皮肤毒性可以通过适当的干预获得治愈而不影响ICIs的继续使用，但这需要临床医师早期发现并及时处理。如果发生4级皮肤毒性，如重症多形性红斑（Stevens-Johnson syndrome）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）或急性发热性嗜中性皮肤病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet syndrome）等，应该永久终止使用 ICIs。强调一点，处理斑丘疹/皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素（表1）。

表1 皮肤毒性的精准管理

BSA：体表面积（body surface area）；CRP：C反应蛋白（C-reactive protein）；ICU：重症监护病房（intensive care unit）。

【危重型或难治性皮肤毒性】

根据现有的国内外指南/共识，斑丘疹/皮疹、瘙痒及反应性皮肤毛细血管增生症分为3个级别，无G4毒性，未考虑难治性irAEs的情况。危重型皮疹定义为大疱性皮炎、重症多形性红斑/中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹，多为G3～G4，并可同时出现。如果患者发生此种irAEs，应永久停用ICIs，并给予泼尼松/甲泼尼龙 1～2mg/（kg·d）治疗。

在真实世界中，银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重型或难治性。在治疗药物中，糖皮质激素是首选；硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、氨甲蝶呤、四环素类抗生素、达普松和烟酰胺可以作为激素的替代药物。对急性期严重银屑病，可以考虑英夫利西单抗、IL-1阻断剂、IL-23、IL-17和IL-12单抗等；皮肤血管炎推荐使用CD20单抗。

（二）内分泌毒性

ICIs相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）、垂体炎（包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等）、原发性肾上腺功能减退、高血糖/糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。ICIs引起的甲状腺功能异常很少超过G2，通过及时检查以及对症或替代治疗，极少引起致死性甲状腺危象。垂体炎是伊匹木单抗（ipilimumab）导致的常见内分泌毒性，但如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。从目前临床研究看，1型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见，但通过临床医师密切观察以及对症处理，通常可以鉴别并及早干预（表2）。

表2 内分泌毒性的精准管理

TSH：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone）；T4：甲状腺素（thyroxine）。

【危重型或难治性内分泌毒性】

对甲状腺、肾上腺、垂体和胰腺等炎症以及胰腺受累引发的高血糖，均未推荐使用激素，G4毒性均未涉及停药，恢复至G1后可再次挑战ICIs。胰岛、肾上腺功能无法完全恢复，需终生使用替代治疗；部分患者性腺、甲状腺功能有可能恢复。ipilimumab治疗者需高度警惕垂体炎。对腮腺炎和唾液腺炎，尚无相应的处理意见。

（三）肝脏毒性

ICIs相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）和/或谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。ICIs相关肝脏毒性可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8～12周。诊断ICIs相关肝脏毒性需排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精性脂肪肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展等。在治疗上，应首先减少或停用引起肝脏损伤的药物，同时使用以糖皮质激素为主的药物，必要时辅以护肝药物。糖皮质激素治疗后换用吗替麦考酚酯，如效果仍不佳，可选加用他克莫司。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不建议用于治疗ICIs相关肝脏损伤（表3）。

表3 肝脏毒性的精准管理

ULN：正常上限（upper limit of normal）。

【危重型或难治性肝脏毒性】

国内外各指南/共识对肝脏毒性的分级标准不完全一致。ESMO、NCCN和ASCO指南未将胆红素升高纳入分级标准之内；SITC的G4毒性标准较低；CSCO相对全面，并要求在irAEs缓解不满意时行病毒性肝炎检查。出现危重型或难治性肝脏毒性时，推荐糖皮质激素、吗替麦考酚酯和他克莫司相继使用。疗效不佳时，观察窗口期为2～3d。ATG可作为激素无效时的推荐治疗，但不推荐或谨慎推荐使用英夫利西单抗。

建议重视GPT/GOT比值变化，它可能反映是否存在肝脏以外的损伤。当胆酶分离往往提示肝功能极度恶化、危及生命，但是在irAEs的范畴内是否具有相同的临床意义尚不清楚。已有IL-6单抗、CD20单抗、小剂量英夫利西单抗成功治疗免疫相关性肝炎的案例。

（四）胃肠毒性（腹泻/结肠炎）

胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎、淀粉酶/脂肪酶升高、急性胰腺炎等，是ICIs治疗最常见的毒性之一。G3～G4胃肠毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因。CTLA-4抑制剂相关胃肠毒性的发生风险远远高于PD-1/PD-L1抑制剂，并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数个月，因此需要特别引起重视。PD-1/PD-L1抑制剂相关胃肠毒性发生的中位时间为用药后3个月。以上两类药物的联合使用会提高胃肠毒性的发生风险，并且导致发生时间提前。大部分ICIs引起的胃肠毒性均能得到很好的控制（表4）。

表4 胃肠毒性（腹泻/结肠炎）的精准管理

【危重型或难治性腹泻/结肠炎】

CSCO指南指出，G3～G4腹泻不需要等待肠镜即可开始激素，如48h激素无效考虑加用英夫利西单抗；如果仍无效，可考虑α4β7整合素拮抗剂维多珠单抗，少有建议吗替麦考酚酯。ESMO和CSCO指南均不排斥止泻药，其他指南对止泻药未做相关建议。

对于严重肠炎，英夫利西单抗+激素可考虑作为一线选择，对于长期使用激素效差的难治性腹泻/结肠炎需要尽快进行肠镜，首先排除感染，如巨细胞病毒（cytomegalovirus）和难辨梭状芽孢杆菌等继发感染。对于难治性腹泻/结肠炎尤其是英夫利西单抗效不佳时，可以尝试使用IL-6抑制剂、环孢霉素、那他珠单抗、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-2单抗等。为降低不良反应发生及激素使用，关于ICIs与英夫利西单抗同时给药的临床试验正在开展（TICIMEL，NCT03293784）。

（五）肺毒性（肺炎）

ICIs相关肺毒性（肺炎）是一种常见且有致命威胁的严重不良事件，主要为肺炎，可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早。在所有肺炎病例中，72%的患者为G1～G2。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要糖皮质激素或免疫抑制剂治疗（表5）。超过85%的免疫相关性肺炎可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但是有10%～15%的患者使用激素治疗之后得不到缓解。与单药ICIs相比，联合ICIs治疗导致的免疫相关性肺炎恢复时间更长。

表5 肺毒性（肺炎）的精准管理

CT：计算机断层扫描（computer tomography）；ESR：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate）；ARDS：急性呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome）。

【危重型或难治性肺毒性】

针对G3及以上肺炎，可经验性使用抗生素，并同时给予静脉糖皮质激素治疗。但临床上仍有10%～15%患者对激素不敏感，治疗2d无好转可加用免疫抑制剂，如英夫利西单抗、吗替麦考酚酯或环磷酰胺等；也可使用免疫球蛋白、IL-6抑制剂等，必要时给予ICU支持。推荐常规进行支气管镜检查，不仅可以纠正经验治疗的偏差，而且有望查清可能存在的病原菌。