青霉素的问世:最有决定意义的一次动物实验
2017-07-20
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​苏格兰生物学家、医生弗莱明在紊乱不堪的实验室“偶然”发现了青霉素,然而并未受到医学界的重视,而且这种神奇的抗菌物质如果要实现临床应用也面临一些问题:难以大量生产,又缺少分离提纯的技术;在室温下效果不稳定,不能长期保存,短时间之内就会失去杀菌作用。为了解决这些问题,将青霉素推向临床应用,就不得不提另一位杰出科学家弗洛里的不懈努力。

弗洛里(Howard Florey,1898—1968)出生在澳大利亚南部的港口城市阿德莱德(Adelaide)。他不仅天资过人,而且极为勤奋,虽然几次患病,却在学业成绩方面始终名列前茅,而他的化学成绩尤为出众。他在18岁时进入阿德莱德大学医学院,23岁时以第一名毕业,但却始终梦想成为一名化学家。他终于以杰出的表现获得了声誉崇高的罗兹奖学金(Rhodes Scholarship),于1921年底到达英国,进入牛津大学。这位个性独立而内向、不善交际的外国学生很快就以自己的才华受到著名神经生理学家谢灵顿教授(Sir Charles Sherrington)的赏识。在谢灵顿教授的热心指导与鼎力帮助之下,弗洛里及时转入病理生理学的研究,他的事业也得到了稳步的发展。

1935年5月,年仅37岁的弗洛里荣任牛津大学邓恩病理学院(William Dunn School of Pathology)的首席教授。特别值得一提的是,1929年弗莱明在《不列颠实验病理学杂志》上发表关于青霉素抗菌作用的论文时,弗洛里正是这个杂志的编委之一。

大约自弗洛里在牛津担任邓恩病理学院教授的时候起,他就和来自德国的得力助手凯恩(Ernst Chain)和刚从剑桥毕业的生物化学博士赫特利(Norman Heatley,1911—2004)一起,开始寻找天然的抗菌药物。他们在1938年初再次阅读了弗莱明在1929年所发表的关于青霉素杀菌作用的文章,并且大受启发。他们决定集中精力,从1939年开始对青霉素进行更深入的探索,设法分离提纯青霉素。他们遇到的第一个难题居然是如何弄到研究经费。弗洛里想方设法、到处求人,却一无所获。他向牛津大学董事会和邓恩病理学院的恳请,也只能拿到少量经费,勉强支付研究人员的短期费用。

面临这种困境,弗洛里只好在1939年11月向美国的洛克菲勒基金会(Rockefeller Foundation)提出正式申请,要求对青霉素的研究给予资助。他的申请很快得到了基金会的批准,获得了为期五年,每年5000美元的研究经费,从1940年起专门用于对青霉素的进一步研究。

这对于弗洛里无疑是雪中送炭。有了这笔长期资助,研究工作迅速地开展起来。他们立即开始大量培养青霉菌,而且发现在霉菌菌落生长到一定程度时,会在菌落中央产生黄色的粉末状物质,其中就含有大量青霉素。如果使用吸管及时收集这些黄色粉末,反而可以促进菌落的生长。通过这种方法,他们终于获得了少量的青霉素粉剂,但它的灭菌性能不够稳定。这一次他们不再像前人那样半途而废,而是从化学制剂和溶液的酸碱度等方面反复探索,不断改进,终于在1940年用低温干燥的方法获得了浓度大大提高、性能比较稳定的青霉素。

为了研究最有效的用药途径、剂量和毒性,他们用小鼠作了一系列试验。他们发现,青霉素虽然对结核病没有作用,但对葡萄球菌和链球菌引起的许多疾病都有着显著的疗效,包括淋病、脑膜炎、炭疽、脓疡、破伤风、气性坏疽、大叶性肺炎和白喉。甚至对已经污染、化脓的伤口,青霉素依然有着明显的疗效。最有决定意义的一次实验是在1940年5月25日上午。他们给8只小白鼠注射了小剂量的溶血性链球菌。1小时之后,他们对其中的4只小鼠注射了不同剂量的青霉素,另外4只则不注射任何药物,作为对照。几小时之后,他们就观察到了小鼠的明显区别。刚过半夜时分,四只注射过青霉素的小鼠都已经安然入睡,而没有经过青霉素治疗的小鼠却出现明显的病态,先后死去。5月26日上午11点,他们三人再次会聚在实验室。弗洛里和他的两位助手凯恩、赫特利终于看到:实验的结果和他们的预测完全吻合!面对这一具有重大历史意义的时刻,他们三人内心的激动难以抑制。

1940年8月24日,他们终于在英国临床医学杂志《Lancet》上,以“青霉素的化学治疗作用”为题,发表了短短两页的报道。

特别值得一提的是,所有这些极为重要的成果,都是在硝烟弥漫的战争条件之下取得的。困难之大、进展之慢,今天已经很难想象。青霉素的动物实验已经成功,而下一步的关键就是生产足够的青霉素(至少1~2克)用于人体试验,以便可以大规模生产用于临床的青霉素制剂。而为了达到这个终极目标,又发生了哪些故事呢?敬请关注我网站近期相关报道。

(环球医学编辑:常 路 )

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